Effekter af GLP-1 Exenatid på mæthed hos magre og overvægtige kvinder

PRIMÆR STUDIEFORMÅL Den foreslåede undersøgelse har til formål at behandle to vigtige spørgsmål vedrørende de mekanismer, der ligger til grund for vægttabet forbundet med exenatid. Forskerens primære undersøgelsesmål er at bestemme, om Exenatid ændrer hjernens hviletilstandsaktivitet og ændrer forbindelsen mellem hjerneregioner involveret i homøostatiske og hedoniske hjernekredsløb.

SEKUNDÆR STUDIEMÅL Det sekundære studiemål er at bestemme, om/hvordan disse ændringer adskiller sig mellem slanke og overvægtige forsøgspersoner

BETYDNING Fedme er et stort sundhedsproblem i USA og mange vestlige lande, hvor mere end halvdelen af ​​befolkningen er overvægtige eller fede. På trods af en intens forskningsindsats i de mekanismer, der ligger til grund for fedme og i udviklingen af ​​nye farmakologiske interventioner, er fedmekirurgi, herunder gastrisk bypass-kirurgi, den eneste vellykkede behandling for svær fedme (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Efterligning af en af ​​virkningerne af fedmekirurgi, f.eks. den øgede sekretion af glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) kunne være en effektiv strategi mod fedme (Torekov, 2011).

Indvirkningen af ​​tarmpeptider på hjernen i reguleringen af ​​indtagsadfærd er et område af stor interesse, da de involverede signalmekanismer kan være potentielle mål for behandling af fedme. Både endokrine, parakrine og neurokrine (vagale) signalveje er involveret i tarm-hjerne-signalering af næringsrelateret information (Holst, 2007). Menneskelige undersøgelser har vist, at langtidsvirkende hormoner som leptin og insulin virker på hjerneregioner som hypothalamus og hjernestamme, hvilket påvirker både fødeindtagelse og respons (Ahima, 2010). Mere kortsigtede tarmsignaler videregivet af hormoner som CCK og PYY har også vist sig hos mennesker at have en effekt på subkortikale regioner (herunder hypothalamus, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, thalamus) såvel som på corticale regioner ( midterste temporal gyrus, insula og anterior cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Mens CCK-infusion hos raske mennesker viste sig at resultere i øget aktivitet primært i homøostatiske hjerneområder (hypothalamus, hjernestamme), var PYY-infusioner forbundet med øget aktivitet i regioner af belønningskredsløb (orbitalfrontal cortex, insula, anterior cingulate cortex). Så vidt vi ved, er de centrale virkninger af GLP-1 hos mennesker ikke blevet undersøgt. (Ahima, 2010)

HYPOTESE

1. Exenatid ændrer iboende aktivitet i NTS og hypothalamus, og forbindelsen mellem NTS og homøostatiske og hedoniske hjernekredsløb
2. Disse ændringer ses både hos magre og overvægtige personer
3. Ændringer i indgrebet af hjernekredsløb induceret af Exenatid er korreleret med øget mæthedsvurdering efter et testmåltid

METODER

Undersøgelsesdesignet er et dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-studie.

Der er brug for 20 raske kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-40 år. Forsøgspersonerne vil blive opdelt i to aldersmatchede grupper af overvægtige og magre kvinder. De ti overvægtige hunner vil have et BMI mellem 30-35 kg/m2 og de 10 magre hunner vil have et BMI mellem 19-25 kg/m2. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at deltage i hele protokollen på 3 besøg. Der vil være et screeningsbesøg for at bestemme egnethed efterfulgt af to funktionelle MR-besøg, hvor forsøgspersonen får en subkutan injektion (sc) på 10 ug Exenatid (en GLP-1-analog) ved det ene besøg og en injektion med saltvand ved det andet MR-besøg. besøg. Valget af kvindelige deltagere er baseret på den større udbredelse af fedme hos kvinder og den langvarige interesse for centrets interesse for kvinders sundhed. For at kontrollere hormonelle udsving i menstruationscyklussen vil alle deltagere blive skannet i den follikulære fase af menstruationscyklussen, for denne undersøgelse defineret som den 4.-12. dag efter start af menstruation.

Screening (besøg 1):

Alle potentielle forsøgspersoner vil blive bedt om at gennemføre et første screeningsbesøg på cirka 1,5 times tid. Dette besøg finder sted på Gail og Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress på 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. Ved begyndelsen af ​​dette besøg vil forsøgspersonen få god tid til at læse og underskrive det informerede samtykke. Protokollen vil blive diskuteret og gennemgået med en undersøgelses MD eller RN.

Screeningen vil omfatte en sygehistorie og fysisk undersøgelse. Der vil også blive lavet en urintest for graviditet. Hvis graviditetstesten er positiv, vil forsøgspersonen straks blive udelukket fra deltagelse. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder vil blive bedt om at praktisere en medicinsk godkendt præventionsmetode under undersøgelsen, herunder p-piller, abstinens, dobbeltbarrieremetode (spermicid og kondomer) eller spiral. En menstruationscyklushistorie vil blive indhentet som en del af sygehistorien, og den første dag af deres sidste menstruation vil blive dokumenteret. fMRI-besøg vil blive planlagt i det follikulære stadium - specifikt dag 4-12 i deres cyklus. En 5 cc (1 tsk) blodprøve for glukose vil blive opsamlet. Hvis det ikke-fastende blodsukkerresultat er mere end 200 mg/dl, vil forsøgspersonen blive betragtet som en skærmfejl. Denne værdi blev valgt for at udelukke forsøgspersoner med udiagnosticeret underliggende diabetes.

Forsøgspersoner vil blive bedt om at udfylde adskillige adfærdsspørgeskemaer: UCLA-tarmsymptomspørgeskemaet (BSQ 5.0), Hospital Anxiety and Depression scale (HAD), Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 og Y2) og MRI-sikkerhedsscreeningen spørgeskema; tager cirka 20 minutter at gennemføre.

RN, NP eller MD vil gennemgå inklusions- og eksklusionskriterierne med emnet for at bestemme berettigelse.

Et kort struktureret psykologinterview (MINI+) vil blive lavet for at identificere eventuelle større psykiatriske akse I-lidelser i DSM-IV og ICD-10, såsom angst, depression, stofmisbrug eller fobier.

Hvis forsøgspersonen er berettiget og ønsker at deltage, vil de få instruktioner til det efterfølgende studiebesøg. Som nævnt vil dette besøg blive planlagt i den follikulære fase af individets menstruationscyklus.

Besøg 2 MR-scanningsbesøg 1:

Dette besøg vil tage cirka 2 timers tid. Forsøgspersonen vil blive bedt om at faste (undtagen vand) i otte timer før indlæggelse. Berettigelseskriterier for fortsættelse af undersøgelsen, herunder uønskede hændelser og enhver ændring i medicinforbrug vil blive gennemgået og registreret. 1. dag i sidste menstruation vil blive noteret og der vil blive udført en uringraviditetstest. Hvis det er positivt, vil emnet blive fjernet fra studieoptagelsen.

Forsøgspersoner vil blive eskorteret til CTSI (Generelt klinisk forskningsområde), og der vil blive placeret en IV til de fire blodprøver. En baseline fastende blodsukker vil blive udført. Det skal være mellem 65 mg/dl og 126 mg/dl, ellers vil besøget blive aflyst. Emnet vil derefter blive eskorteret til UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 og klargjort til scanning. Forsøgspersoner vil blive bedt om at udfylde et PROMIS-spørgeskema før scanning for at evaluere kvaliteten af ​​den foregående nætters søvn (til RSN-analyse) og et Fuldhedsspørgeskema (FQ); en visuel analog skala, der bruges til at måle sult og mæthed.

Efter vandring for metalsikkerhed vil de blive eskorteret ind i MR-kammeret. De får en synopsis af undersøgelsesprøverne og forberedes til placering i scanneren. De vil blive overvåget for pulsoximetri og respirationsfrekvens som et mål for det autonome nervesystem og som en sikkerhedsforanstaltning (efter Exenatid-injektion) under scanning. Disse foranstaltninger vil blive indsamlet under alle funktionelle hviletilstandsnetværk (RSN) scanninger.

Efter de strukturelle scanninger vil forsøgspersonen gennemgå en 10-minutters hviletilstand (RSN) scanning, hvorunder de vil blive bedt om at ligge stille med lukkede øjne, men ikke falde i søvn.

Efter denne RSN-scanning vil forsøgspersonerne blive delvist flyttet ud af scanneren for at modtage enten en subkutan injektion på 10 ug Exenatid eller en 0,5 cc injektion af saltvand (placebo) i overarmen, låret eller maven. Randomisering vil blive udført af UCLA-forskningsapoteket, hvor lægemidlet opbevares og udleveres. Forsøgsperson og investigator vil blinde for randomiseringen.

Umiddelbart efter injektionen vil emnet blive flyttet tilbage i scanneren og have en 8,5 minutters strukturel scanner (MP Rage: en tredimensionel, T1-vægtet, gradient-ekkosekvens, der bruges til undersøgelsesanalyse). Umiddelbart efter MP Rage vil forsøgspersonen have den anden 10-minutters RSN-scanning (10 minutter efter medicin) med de samme RSN-instruktioner. Efter den anden RSN-scanning er afsluttet vil forsøgspersonerne udfylde det andet Fuldhedsspørgeskema (FQ). Dette vil blive præsenteret på skærmen via beskyttelsesbriller, og svarene vil blive givet til scanneroperatøren via intercom. Motivet vil derefter blive delvist flyttet ud af scanneren til en 1 tsk (5cc) blodprøvetagning. Denne serumprøve vil være til farmakokinetik af glucose, insulin og exenatid.

Emnet vil derefter blive flyttet tilbage til scanneren for den tredje og sidste 10-minutters RSN med de samme tidligere instruktioner. Umiddelbart efter denne scanning vil forsøgspersonen fuldføre den tredje FQ og få udtaget 1 tsk (5cc) blod for glukose, insulin og Exenatid farmakokinetiske niveauer.

Efter scanning vil forsøgspersoner blive ført til CTSI og givet et fuldt afbalanceret standardmåltid på 1200 kalorier. Alle forsøgspersoner vil have 2 frokostmåltider at vælge imellem (kylling eller skinke) og vil blive instrueret i at "spise til du er mæt". Efter måltidet vil forsøgspersonen fuldføre den fjerde FQ og en sidste 5cc blodprøve for glukose, insulin og Exenatid PK niveau. Cirka blodprøvetagning for hele dagen vil være 1-2 ounces.

Al scanning vil blive udført om morgenen, mellem ~9.00-12.00, for at tage højde for hormonelle udsving og fastekomfort for forsøgspersonen.

Besøg 3 MR-scanninger Besøg 2:

Besøg 3 er identisk med besøg 2, bortset fra at forsøgspersonen vil modtage den modsatte injektion. Hvis forsøgspersonen blev randomiseret til at modtage 10 ug Exenatid under besøg 2, vil hun modtage 0,5 cc saltvand (placebo) under besøg 3. Ellers vil undersøgelsesprocedurerne være identiske.