Efectos de la exenatida GLP-1 sobre la saciedad en mujeres delgadas y obesas

OBJETIVO PRINCIPAL DEL ESTUDIO El estudio propuesto tiene como objetivo abordar dos preguntas importantes sobre los mecanismos subyacentes a la pérdida de peso asociada con exenatida. El objetivo principal del estudio de los investigadores es determinar si Exenatide cambia la actividad del cerebro en estado de reposo y altera la conectividad entre las regiones del cerebro involucradas en los circuitos cerebrales homeostáticos y hedónicos.

OBJETIVO SECUNDARIO DEL ESTUDIO El objetivo secundario del estudio es determinar si/cómo estos cambios difieren entre sujetos delgados y obesos

IMPORTANCIA La obesidad es un problema de salud importante en los EE. UU. y en muchos países occidentales, con más de la mitad de la población con sobrepeso u obesidad. Sin embargo, a pesar de los intensos esfuerzos de investigación sobre los mecanismos subyacentes a la obesidad y el desarrollo de nuevas intervenciones farmacológicas, la cirugía bariátrica, incluida la cirugía de bypass gástrico, es el único tratamiento exitoso para la obesidad grave (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Imitando uno de los efectos de la cirugía bariátrica, p. el aumento de la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) podría ser una estrategia eficaz contra la obesidad (Torekov, 2011).

El impacto de los péptidos intestinales en el cerebro en la regulación del comportamiento ingestivo es un área de gran interés, ya que los mecanismos de señalización involucrados pueden ser objetivos potenciales para el tratamiento de la obesidad. Las vías de señalización endocrina, paracrina y neurocrina (vagal) están involucradas en la señalización del intestino al cerebro de información relacionada con los nutrientes (Holst, 2007). Los estudios en humanos han demostrado que las hormonas de acción prolongada como la leptina y la insulina actúan en regiones del cerebro como el hipotálamo y el tronco encefálico, lo que influye tanto en la ingesta de alimentos como en la respuesta (Ahima, 2010). También se ha demostrado que las señales intestinales a más corto plazo transmitidas por hormonas como CCK y PYY en humanos tienen un efecto en las regiones subcorticales (incluido el hipotálamo, el núcleo del tracto solitario (NTS), la protuberancia, el tálamo), así como en las regiones corticales ( giro temporal medio, ínsula y corteza cingulada anterior (CCA) (Ahima, 2010). Mientras que la infusión de CCK en sujetos humanos sanos resultó en un aumento de la actividad principalmente en las regiones homeostáticas del cerebro (hipotálamo, tronco encefálico), las infusiones de PYY se asociaron con un aumento de la actividad en las regiones de los circuitos de recompensa (corteza orbitalfrontal, ínsula, corteza cingulada anterior). Hasta donde sabemos, no se han estudiado los efectos centrales del GLP-1 en humanos. (Ajima, 2010)

HIPÓTESIS

1. Exenatide cambia la actividad intrínseca en el NTS y ​​el hipotálamo, y la conectividad entre el NTS y ​​los circuitos cerebrales homeostáticos y hedónicos
2. Estos cambios se observan tanto en sujetos delgados como obesos.
3. Los cambios en la activación de los circuitos cerebrales inducidos por Exenatide se correlacionan con mayores índices de saciedad después de una comida de prueba

MÉTODOS

El diseño del estudio es un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo.

Se necesitan veinte mujeres sanas entre 18 y 40 años de edad. Las mujeres se dividirán en dos grupos de mujeres obesas y delgadas de la misma edad. Las diez hembras obesas tendrán un IMC entre 30-35 kg/m2 y las 10 hembras delgadas tendrán un IMC entre 19-25 kg/m2. Se pedirá a todos los sujetos que participen en todo el protocolo de 3 visitas. Habrá una visita de selección para determinar la elegibilidad seguida de dos visitas de resonancia magnética funcional donde al sujeto se le administra una inyección subcutánea (sc) de 10 ug de exenatida (un análogo de GLP-1) en una visita y una inyección de solución salina en la otra resonancia magnética. visita. La elección de las participantes femeninas se basa en la mayor prevalencia de obesidad en las mujeres y el interés de larga data del interés del centro en la salud de las mujeres. Para controlar la fluctuación hormonal del ciclo menstrual, todas las participantes serán escaneadas durante la fase folicular del ciclo menstrual, definida para este estudio como el día 4 al 12 después de comenzar la menstruación.

Cribado (Visita 1):

A todos los sujetos potenciales se les pedirá que completen una visita de evaluación inicial de aproximadamente 1,5 horas de tiempo. Esta visita tendrá lugar en el Centro Familiar de Neurobiología del Estrés Gail and Gerald Oppenheimer en 10833 Le Conte Ave., Los Ángeles, CA 90095 Room 47-126. Al comienzo de esta visita, el sujeto tendrá tiempo suficiente para leer y firmar el consentimiento informado. El protocolo se discutirá y revisará con un MD o RN del estudio.

La evaluación incluirá un historial médico y un examen físico. También se realizará una prueba de embarazo en orina. Si la prueba de embarazo es positiva, el sujeto será retirado inmediatamente de la participación. A las mujeres en edad fértil se les pedirá que practiquen un método anticonceptivo médicamente aprobado durante el estudio, incluida la píldora anticonceptiva oral, la abstinencia, el método de doble barrera (espermicida y condones) o DIU. Se obtendrá un historial del ciclo menstrual como parte del historial médico y se documentará el primer día de su última menstruación. Las visitas de resonancia magnética funcional se planificarán durante la etapa folicular, específicamente del día 4 al 12 de su ciclo. Se extraerá una muestra de sangre de 5 cc (1 cucharadita) para la glucosa. Si el resultado de glucosa en sangre sin ayunar es superior a 200 mg/dl, se considerará que el sujeto no pasó la prueba. Este valor se eligió para excluir sujetos con diabetes subyacente no diagnosticada.

Se les pedirá a los sujetos que completen varios cuestionarios de comportamiento: el cuestionario de síntomas intestinales de UCLA (BSQ 5.0), la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HAD), el Inventario de Ansiedad de Rasgo y Estado de Spielberger (STAI-Y1 y Y2) y la evaluación de seguridad de MRI cuestionario; requiere unos 20 minutos para completar.

El RN, NP o MD revisará los criterios de inclusión y exclusión con el sujeto para determinar la elegibilidad.

Se realizará una breve entrevista psicológica estructurada (MINI+) para identificar cualquier trastorno psiquiátrico importante del Eje I en DSM-IV y ICD-10, como ansiedad, depresión, abuso de sustancias o fobias.

Si el sujeto es elegible y desea participar, se le proporcionarán instrucciones para la siguiente visita de estudio. Como se indicó, esta visita se programará durante la fase folicular del ciclo menstrual de la persona.

Visita 2 Exploración por resonancia magnética Visita 1:

Esta visita tomará aproximadamente 2 horas de tiempo. Se le pedirá al sujeto que ayune (excepto agua) durante ocho horas antes de la admisión. Se revisarán y registrarán los criterios de elegibilidad para continuar en el estudio, incluidos los eventos adversos y cualquier cambio en el uso de medicamentos. Se anotará el primer día del último período menstrual y se realizará una prueba de embarazo en orina. Si es positivo, el sujeto será eliminado de la inscripción en el estudio.

Los sujetos serán escoltados al CTSI (área de investigación clínica general) y se les colocará una vía intravenosa para las cuatro extracciones de sangre. Se realizará una glucemia en ayunas de referencia. Debe estar entre 65 mg/dl y 126 mg/dl o se cancelará la visita. Luego, se acompañará al sujeto al Centro de Mapeo Cerebral Ahmanson-Lovelace de UCLA, 660 Charles Young Dr. South, Los Ángeles, CA 90095-7085 y se preparará para el escaneo. Se les pedirá a los sujetos que completen un cuestionario PROMIS antes del escaneo para evaluar la calidad del sueño de las noches anteriores (para el análisis de RSN) y un Cuestionario de plenitud (FQ); una escala analógica visual utilizada para medir el hambre y la saciedad.

Después de caminar por la seguridad del metal, serán escoltados a la cámara de resonancia magnética. Se les dará una sinopsis de las pruebas del estudio y se les preparará para colocarlos en el escáner. Se les controlará la oximetría de pulso y la frecuencia respiratoria como medida del sistema nervioso autónomo y como medida de seguridad (después de la inyección de Exenatide) durante la exploración. Estas medidas se recopilarán durante todas las exploraciones de la red de estado de reposo funcional (RSN).

Después de la colocación, se realizarán exploraciones estructurales Después de las exploraciones estructurales, el sujeto se someterá a una exploración en estado de reposo (RSN) de 10 minutos durante la cual se le pedirá que se quede quieto con los ojos cerrados pero que no se duerma.

Después de esa exploración RSN, los sujetos se sacarán parcialmente del escáner para recibir una inyección subcutánea de 10 ug de exenatida o una inyección de 0,5 cc de solución salina (placebo) en la parte superior del brazo, el muslo o el abdomen. La aleatorización será realizada por la farmacia de investigación de UCLA donde se almacena y dispensa el medicamento. El sujeto y el investigador estarán cegados a la aleatorización.

Inmediatamente después de la inyección, el sujeto volverá a colocarse en el escáner y tendrá un escáner estructural de 8,5 minutos (MP Rage: una secuencia de eco de gradiente, ponderada en T1 tridimensional utilizada para el análisis del estudio). Inmediatamente después de MP Rage, el sujeto tendrá la segunda exploración de RSN de 10 minutos (10 minutos después del fármaco) con las mismas instrucciones de RSN. Después de completar la segunda exploración RSN, los sujetos completarán el segundo Cuestionario de plenitud (FQ). Esto se presentará en la pantalla a través de gafas y las respuestas se le darán al operador del escáner a través del intercomunicador. Luego, el sujeto se moverá parcialmente fuera del escáner para una extracción de sangre de 1 cucharadita (5 cc). Esta muestra de suero será para la farmacocinética de glucosa, insulina y exenatida.

Luego, el sujeto volverá a colocarse en el escáner para la tercera y última RSN de 10 minutos con las mismas instrucciones anteriores. Inmediatamente después de esta exploración, el sujeto completará la tercera FQ y se le extraerá 1 cucharadita (5 cc) de sangre para determinar los niveles farmacocinéticos de glucosa, insulina y exenatida.

Después del escaneo, los sujetos serán llevados al CTSI y se les proporcionará una comida estándar completa y equilibrada de 1200 calorías. Todos los sujetos tendrán 2 opciones de comida para el almuerzo para elegir (pollo o jamón) y se les indicará que "coman hasta que estén llenos". Después de la comida, el sujeto completará el cuarto FQ y una extracción de sangre final de 5 cc para el nivel de glucosa, insulina y PK de Exenatide. El muestreo de sangre aproximado para todo el día será de 1 a 2 onzas.

Todas las exploraciones se realizarán por la mañana, entre las ~9 a. m. y las 12 p. m., para tener en cuenta la fluctuación hormonal y la comodidad del sujeto en ayunas.

Visita 3 Exploración por resonancia magnética Visita 2:

La Visita 3 es idéntica a la Visita 2 excepto que el sujeto recibirá la inyección opuesta. Si el sujeto fue aleatorizado para recibir 10 ug de Exenatida durante la Visita 2, recibirá 0,5 cc de solución salina (placebo) durante la Visita 3. De lo contrario, los procedimientos del estudio serán idénticos.