Effekter av GLP-1 Exenatid på mättnad hos magra och feta kvinnor

PRIMÄR STUDIEMÅL Den föreslagna studien syftar till att ta itu med två viktiga frågor angående de mekanismer som ligger bakom viktminskningen i samband med exenatid. Utredarnas primära studiemål är att avgöra om Exenatid förändrar hjärnans vilotillståndsaktivitet och förändrar anslutningen mellan hjärnregioner som är involverade i homeostatiska och hedoniska hjärnkretsar.

SEKUNDÄR STUDIEMÅL Det sekundära studiens mål är att fastställa om/hur dessa förändringar skiljer sig mellan magra och feta försökspersoner

BETYDNING Fetma är ett stort hälsoproblem i USA och många västländer, där mer än hälften av befolkningen är överviktig eller fetma. Trots intensiva forskningsansträngningar om mekanismerna bakom fetma och utvecklingen av nya farmakologiska interventioner, är bariatrisk kirurgi, inklusive gastric bypass-kirurgi, den enda framgångsrika behandlingen för svår fetma (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Att efterlikna en av effekterna av bariatrisk kirurgi, t.ex. den ökade utsöndringen av glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) kan vara en effektiv strategi mot fetma (Torekov, 2011).

Inverkan av tarmpeptider på hjärnan vid reglering av intagsbeteende är ett område av stort intresse, eftersom de inblandade signalmekanismerna kan vara potentiella mål för behandling av fetma. Både endokrina, parakrina och neurokrina (vagala) signalvägar är involverade i tarm till hjärna signalering av näringsrelaterad information (Holst, 2007). Mänskliga studier har visat att långverkande hormoner som leptin och insulin verkar på hjärnregioner som hypotalamus och hjärnstammen, vilket påverkar både matintag och respons (Ahima, 2010). Mer kortsiktiga tarmsignaler som förmedlas av hormoner som CCK och PYY har också visat sig hos människor ha en effekt på subkortikala regioner (inklusive hypotalamus, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, thalamus) såväl som på kortikala regioner ( mellersta temporal gyrus, insula och främre cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Medan CCK-infusion hos friska försökspersoner visade sig resultera i ökad aktivitet främst i homeostatiska hjärnregioner (hypothalamus, hjärnstammen), var PYY-infusioner associerade med ökad aktivitet i regioner av belöningskretsar (orbitalfrontal cortex, insula, främre cingulate cortex). Såvitt vi vet har de centrala effekterna av GLP-1 hos människor inte studerats. (Ahima, 2010)

HYPOTES

1. Exenatid förändrar inneboende aktivitet i NTS och hypotalamus, och anslutning mellan NTS och homeostatiska och hedoniska hjärnkretsar
2. Dessa förändringar ses både hos magra och överviktiga personer
3. Förändringar i kopplingen av hjärnkretsar som induceras av Exenatid är korrelerade med ökad mättnadsgrad efter en testmåltid

METODER

Studiens design är en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie.

Tjugo friska kvinnliga försökspersoner i åldrarna 18-40 år behövs. Försökspersonerna kommer att delas in i två åldersmatchade grupper av feta och magra kvinnor. De tio feta honorna kommer att ha ett BMI mellan 30-35 kg/m2 och de 10 magra honorna kommer att ha ett BMI mellan 19-25 kg/m2. Alla försökspersoner kommer att uppmanas att delta i hela protokollet om 3 besök. Det kommer att göras ett screeningbesök för att fastställa lämplighet följt av två funktionella MRT-besök där patienten ges en subkutan injektion (sc) av 10 ug Exenatid (en GLP-1-analog) vid ett besök och en injektion med koksaltlösning vid det andra MRT-besöket. besök. Valet av kvinnliga deltagare baseras på den ökade förekomsten av fetma hos kvinnor och det långvariga intresset för centrets intresse för kvinnors hälsa. För att kontrollera hormonella fluktuationer i menstruationscykeln kommer alla deltagare att skannas under menstruationscykelns follikulära fas, för denna studie definierad som den 4:e-12:e dagen efter menstruationsstart.

Screening (besök 1):

Alla potentiella försökspersoner kommer att uppmanas att genomföra ett första screeningbesök cirka 1,5 timmars tid. Detta besök kommer att äga rum på Gail och Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress på 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095, rum 47-126. I början av detta besök kommer personen att få gott om tid att läsa och underteckna det informerade samtycket. Protokollet kommer att diskuteras och granskas med en studie MD eller RN.

Screeningen kommer att innehålla en medicinsk historia och fysisk undersökning. Ett urintest för graviditet kommer också att göras. Om graviditetstestet är positivt kommer personen omedelbart att avbrytas från deltagandet. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder kommer att uppmanas att utöva en medicinskt godkänd preventivmetod under studien, inklusive p-piller, abstinens, dubbelbarriärmetod (spermiedödande medel och kondomer) eller spiral. En menstruationscykelhistorik kommer att erhållas som en del av sjukdomshistorien och den första dagen av deras sista mens kommer att dokumenteras. fMRI-besök kommer att planeras under follikelstadiet, speciellt dag 4-12 av deras cykel. En 5 cc (1 tsk) blodprov för glukos kommer att samlas in. Om det icke-fastande blodsockerresultatet är mer än 200 mg/dl kommer patienten att betraktas som ett skärmfel. Detta värde valdes för att utesluta patienter med odiagnostiserad underliggande diabetes.

Försökspersonerna kommer att bli ombedda att fylla i flera beteendefrågeformulär: UCLA-tarmsymtomenkäten (BSQ 5.0), Hospital Anxiety and Depression scale (HAD), Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 och Y2) och MRI-säkerhetsscreeningen frågeformulär; tar cirka 20 minuter att slutföra.

RN, NP eller MD kommer att granska inkluderings- och uteslutningskriterierna med ämnet för att fastställa kvalificering.

En kort strukturerad psykologisk intervju (MINI+) kommer att göras för att identifiera alla större psykiatriska störningar i Axis I i DSM-IV och ICD-10, såsom ångest, depression, missbruk eller fobier.

Om försökspersonen är behörig och vill delta kommer de att få instruktioner för följande studiebesök. Som nämnts kommer detta besök att schemaläggas under den follikulära fasen av individens menstruationscykel.

Besök 2 MRT-skanning besök 1:

Detta besök kommer att ta cirka 2 timmar. Försökspersonen kommer att uppmanas att fasta (förutom vatten) i åtta timmar före antagning. Behörighetskriterier för fortsättning i studien, inklusive biverkningar och eventuella förändringar i läkemedelsanvändning kommer att granskas och registreras. Den 1:a dagen av sista menstruation kommer att noteras och ett uringraviditetstest kommer att utföras. Om det är positivt kommer ämnet att tas bort från studieanmälan.

Försökspersonerna kommer att eskorteras till CTSI (General clinical research area) och en IV kommer att placeras för de fyra blodproven. En baslinje fasteblodsocker kommer att göras. Det måste vara mellan 65mg/dl och 126mg/dl annars kommer besöket att ställas in. Ämnet kommer sedan att eskorteras till UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 och förbereds för skanning. Försökspersonerna kommer att bli ombedda att fylla i ett PROMIS-frågeformulär före skanning för att utvärdera de föregående nätternas sömnkvalitet (för RSN-analys) och en Fullness Questionnaire (FQ); en visuell analog skala som används för att mäta hunger och mättnad.

Efter att ha vandrat för metallsäkerhet kommer de att eskorteras in i MRI-kammaren. De kommer att få en sammanfattning av studieproven och förberedas för placering i skannern. De kommer att övervakas med avseende på pulsoximetri och andningsfrekvens som ett mått på det autonoma nervsystemet och som en säkerhetsåtgärd (efter Exenatid-injektion) under skanning. Dessa åtgärder kommer att samlas in under alla skanningar av funktionell vilotillståndsnätverk (RSN).

Efter placeringen kommer strukturella skanningar att göras. Efter de strukturella skanningarna kommer försökspersonen att genomgå en 10-minuters vilotillståndsskanning (RSN) under vilken de kommer att uppmanas att ligga stilla med slutna ögon men inte somna.

Efter den RSN-skanningen kommer försökspersonerna delvis att flyttas ut ur skannern för att antingen få en subkutan injektion av 10 ug Exenatid eller en 0,5 cc injektion av koksaltlösning (placebo) i överarmen, låret eller buken. Randomisering kommer att göras av UCLA forskningsapotek där läkemedlet förvaras och dispenseras. Försöksperson och utredare blir blinda för randomiseringen.

Omedelbart efter injektionen kommer motivet att flyttas tillbaka in i skannern och ha en 8,5 minuters strukturell scanner (MP Rage: en tredimensionell, T1-vägd, gradient-ekosekvens som används för studieanalys). Omedelbart efter MP Rage kommer försökspersonen att göra den andra 10-minuters RSN-skanningen (10 minuter efter drogen) med samma RSN-instruktioner. Efter att den andra RSN-skanningen är klar kommer försökspersonerna att fylla i det andra Fullness Questionnaire (FQ). Detta kommer att presenteras på skärmen via glasögon och svaren kommer att ges till skanneroperatören via intercom. Motivet kommer sedan delvis att flyttas ut ur skannern för en 1 tesked (5cc) blodtagning. Detta serumprov kommer att vara för glukos, insulin och exenatid farmakokinetik.

Ämnet kommer sedan att flyttas tillbaka till skannern för den tredje och sista 10-minuters RSN med samma tidigare instruktioner. Omedelbart efter denna skanning kommer försökspersonen att slutföra den tredje FQ och få 1 tesked (5cc) blod uttagen för glukos, insulin och Exenatid farmakokinetiska nivåer.

Efter skanning kommer försökspersonerna att föras till CTSI och tillhandahålla en fullständig balanserad standardmåltid på 1200 kalorier. Alla försökspersoner kommer att ha 2 lunchmålsval att välja mellan (kyckling eller skinka) och kommer att få instruktioner att "äta tills du är mätt". Efter måltiden kommer försökspersonen att slutföra den fjärde FQ och en sista 5cc blodtagning för glukos, insulin och Exenatid PK-nivå. Ungefärlig blodprovstagning för hela dagen kommer att vara 1-2 uns.

All skanning kommer att göras på morgonen, mellan ~09:00-12:00, för att ta hänsyn till hormonella fluktuationer och för patientens fasta.

Besök 3 MRI-skanning Besök 2:

Besök 3 är identiskt med besök 2 förutom att försökspersonen kommer att få den motsatta injektionen. Om försökspersonen randomiserades till att få 10 ug Exenatid under besök 2 kommer hon att få 0,5 cc saltlösning (placebo) under besök 3. Annars kommer studieprocedurerna att vara identiska.