Effecten van de GLP-1-exenatide op verzadiging bij magere en zwaarlijvige vrouwen

PRIMAIRE STUDIEDOELSTELLING De voorgestelde studie heeft tot doel twee belangrijke vragen aan te pakken met betrekking tot de mechanismen die ten grondslag liggen aan het gewichtsverlies geassocieerd met exenatide. Het primaire onderzoeksdoel van de onderzoekers is om te bepalen of Exenatide de activiteit in de rusttoestand van de hersenen verandert, en de connectiviteit verandert tussen hersengebieden die betrokken zijn bij homeostatische en hedonistische hersencircuits.

SECUNDAIRE STUDIEDOELSTELLING Het secundaire onderzoeksdoel is om te bepalen of/hoe deze veranderingen verschillen tussen magere en zwaarlijvige proefpersonen

BETEKENIS Obesitas is een groot gezondheidsprobleem in de VS en veel westerse landen, waarbij meer dan de helft van de bevolking overgewicht of obesitas heeft. Maar ondanks intensieve onderzoeksinspanningen naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan obesitas en naar de ontwikkeling van nieuwe farmacologische interventies, is bariatrische chirurgie, inclusief maagbypassoperaties, de enige succesvolle behandeling voor ernstige obesitas (le Roux, 2006; le Roux, 2007). Het nabootsen van een van de effecten van bariatrische chirurgie, b.v. de verhoogde secretie van glucagonachtig peptide 1 (GLP-1) zou een effectieve strategie tegen obesitas kunnen zijn (Torekov, 2011).

De impact van darmpeptiden op de hersenen bij de regulatie van innamegedrag is een gebied van groot belang, aangezien de betrokken signaleringsmechanismen potentiële doelen kunnen zijn voor de behandeling van obesitas. Zowel endocriene, paracriene als neurocriene (vagale) signaalroutes zijn betrokken bij de darm-naar-hersensignalering van voedingsgerelateerde informatie (Holst, 2007). Studies bij mensen hebben aangetoond dat langwerkende hormonen zoals leptine en insuline inwerken op hersengebieden zoals de hypothalamus en de hersenstam, en zowel de voedselinname als de respons beïnvloeden (Ahima, 2010). Van meer darmsignalen op korte termijn die worden doorgegeven door hormonen zoals CCK en PYY is ook aangetoond dat mensen een effect hebben op subcorticale regio's (waaronder de hypothalamus, nucleus tractus solitarius (NTS), pons, thalamus) en op corticale regio's ( middelste temporale gyrus, insula en anterieure cingulate cortex (ACC) (Ahima, 2010). Terwijl CCK-infusie bij gezonde proefpersonen bleek te resulteren in verhoogde activiteit, voornamelijk in homeostatische hersengebieden (hypothalamus, hersenstam), werden PYY-infusies geassocieerd met verhoogde activiteit in regio's van beloningscircuits (orbitalfrontale cortex, insula, anterior cingulate cortex). Voor zover wij weten, zijn de centrale effecten van GLP-1 bij mensen niet onderzocht. (Ahima, 2010)

HYPOTHESE

1. Exenatide verandert intrinsieke activiteit in de NTS en hypothalamus, en connectiviteit tussen NTS en homeostatische en hedonistische hersencircuits
2. Deze veranderingen worden zowel gezien bij magere als bij zwaarlijvige proefpersonen
3. Veranderingen in de betrokkenheid van hersencircuits veroorzaakt door Exenatide zijn gecorreleerd met verhoogde beoordelingen van verzadiging na een testmaaltijd

METHODEN

De onderzoeksopzet is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie.

Er zijn twintig gezonde vrouwelijke proefpersonen tussen de 18 en 40 jaar nodig. De proefpersonen zullen worden verdeeld in twee leeftijdsgroepen van zwaarlijvige en magere vrouwen. De tien zwaarlijvige vrouwtjes hebben een BMI tussen 30-35 kg/m2 en de 10 magere vrouwtjes hebben een BMI tussen 19-25 kg/m2. Alle proefpersonen zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het volledige protocol van 3 bezoeken. Er zal een screeningbezoek plaatsvinden om te bepalen of u in aanmerking komt, gevolgd door twee functionele MRI-bezoeken waarbij de proefpersoon tijdens één bezoek een subcutane injectie (sc) van 10 ug exenatide (een GLP-1-analoog) krijgt en een injectie met zoutoplossing bij het andere MRI-bezoek. bezoek. De keuze van vrouwelijke deelnemers is gebaseerd op de grotere prevalentie van zwaarlijvigheid bij vrouwen en de langdurige belangstelling van het centrum voor de gezondheid van vrouwen. Om hormonale fluctuaties in de menstruatiecyclus te controleren, zullen alle deelnemers worden gescand tijdens de folliculaire fase van de menstruatiecyclus, voor dit onderzoek gedefinieerd als de 4e-12e dag na het begin van de menstruatie.

Screening (Bezoek 1):

Alle potentiële proefpersonen wordt gevraagd om een ​​eerste screeningsbezoek van ongeveer 1,5 uur af te leggen. Dit bezoek vindt plaats in het Gail and Gerald Oppenheimer Family Center for Neurobiology of Stress op 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126. Aan het begin van dit bezoek krijgt de proefpersoon ruim de tijd om de geïnformeerde toestemming te lezen en te ondertekenen. Het protocol zal worden besproken en beoordeeld met een onderzoeksarts of RN.

De screening omvat een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Er zal ook een urinetest voor zwangerschap worden gedaan. Als de zwangerschapstest positief is, wordt de proefpersoon direct uit deelname gezet. Vrouwelijke proefpersonen die kinderen kunnen krijgen, zullen worden gevraagd om tijdens het onderzoek een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode toe te passen, inclusief de orale anticonceptiepil, onthouding, dubbele barrièremethode (zaaddodend middel en condooms) of spiraaltje. Een geschiedenis van de menstruatiecyclus zal worden verkregen als onderdeel van de medische geschiedenis en de eerste dag van hun laatste menstruatie zal worden gedocumenteerd. fMRI-bezoeken worden gepland tijdens het folliculaire stadium, met name dag 4-12 van hun cyclus. Er wordt een bloedafname van 5 cc (1 theelepel) voor glucose verzameld. Als het niet-nuchtere bloedglucoseresultaat meer dan 200 mg/dl is, wordt de proefpersoon beschouwd als een schermfout. Deze waarde is gekozen om proefpersonen met niet-gediagnosticeerde onderliggende diabetes uit te sluiten.

Proefpersonen wordt gevraagd om verschillende gedragsvragenlijsten in te vullen: de UCLA darmsymptoomvragenlijst (BSQ 5.0), de Hospital Anxiety and Depression scale (HAD), de Spielberger State and Trait Anxiety Inventory (STAI-Y1 en Y2) en de MRI-veiligheidsscreening vragenlijst; vereist ongeveer 20 minuten om te voltooien.

De RN, NP of MD zullen de opname- en uitsluitingscriteria met het onderwerp beoordelen om te bepalen of u in aanmerking komt.

Er zal een kort gestructureerd psychologisch interview (MINI+) worden gehouden om eventuele belangrijke as I psychiatrische stoornissen in DSM-IV en ICD-10 te identificeren, zoals angst, depressie, middelenmisbruik of fobieën.

Als de proefpersoon in aanmerking komt en wil deelnemen, krijgt hij instructies voor het volgende studiebezoek. Zoals opgemerkt zal dit bezoek worden gepland tijdens de folliculaire fase van de menstruatiecyclus van het individu.

Bezoek 2 MRI scan bezoek 1:

Dit bezoek zal ongeveer 2 uur in beslag nemen. De proefpersoon zal worden gevraagd om acht uur voorafgaand aan opname te vasten (behalve water). Criteria om in aanmerking te komen voor voortzetting van het onderzoek, inclusief bijwerkingen en eventuele wijzigingen in medicatiegebruik, zullen worden beoordeeld en geregistreerd. De eerste dag van de laatste menstruatie wordt genoteerd en er wordt een urinezwangerschapstest uitgevoerd. Bij een positieve uitslag wordt de proefpersoon uit de studie-inschrijving verwijderd.

Proefpersonen worden begeleid naar de CTSI (General Clinical Research Area) en er wordt een infuus geplaatst voor de vier bloedafnames. Er zal een basislijn nuchtere bloedglucose worden gedaan. Het moet tussen 65 mg/dl en 126 mg/dl zijn, anders wordt het bezoek geannuleerd. Het onderwerp wordt vervolgens begeleid naar het UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center, 660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 en voorbereid voor scannen. Proefpersonen wordt gevraagd om voorafgaand aan het scannen een PROMIS-vragenlijst in te vullen om de slaapkwaliteit van de vorige nachten te evalueren (voor RSN-analyse) en een volheidsvragenlijst (FQ); een visuele analoge schaal die wordt gebruikt om honger en verzadiging te meten.

Na omzwervingen voor metalen veiligheid worden ze naar de MRI-kamer begeleid. Zij krijgen een samenvatting van de studietoetsen en worden klaargemaakt voor plaatsing in de scanner. Ze zullen tijdens het scannen worden gecontroleerd op pulsoximetrie en ademhalingsfrequentie als maat voor het autonome zenuwstelsel en als veiligheidsmaatregel (na injectie met Exenatide). Deze metingen worden verzameld tijdens alle functionele rusttoestandnetwerkscans (RSN).

Na plaatsing worden structurele scans uitgevoerd. Na de structurele scans ondergaat de proefpersoon een rusttoestandscan (RSN) van 10 minuten, waarbij hem wordt gevraagd stil te liggen met gesloten ogen, maar niet in slaap te vallen.

Na die RSN-scan worden proefpersonen gedeeltelijk uit de scanner gehaald om ofwel een subcutane injectie van 10 ug exenatide of een 0,5 cc injectie met zoutoplossing (placebo) in de bovenarm, dij of buik te krijgen. Randomisatie zal worden gedaan door de UCLA-onderzoeksapotheek waar het medicijn wordt opgeslagen en afgeleverd. Proefpersoon en onderzoeker zullen blind zijn voor de randomisatie.

Onmiddellijk na de injectie wordt de proefpersoon terug in de scanner geplaatst en krijgt hij een structurele scanner van 8,5 minuten (MP Rage: een driedimensionale, T1-gewogen, gradiënt-echosequentie die wordt gebruikt voor studieanalyse). Onmiddellijk na de MP Rage krijgt de proefpersoon de tweede RSN-scan van 10 minuten (10 minuten na het medicijn) met dezelfde RSN-instructies. Nadat de tweede RSN-scan is voltooid, vullen de proefpersonen de tweede Fullness Questionnaire (FQ) in. Dit wordt via een bril op het scherm gepresenteerd en de antwoorden worden via de intercom aan de scanneroperator gegeven. De proefpersoon wordt dan gedeeltelijk uit de scanner gehaald voor een bloedafname van 1 theelepel (5 cc). Dit serummonster is voor de farmacokinetiek van glucose, insuline en exenatide.

Het onderwerp wordt dan terug in de scanner geplaatst voor de derde en laatste RSN van 10 minuten met dezelfde eerdere instructies. Onmiddellijk na deze scan voltooit de proefpersoon de derde FQ en wordt 1 theelepel (5cc) bloed afgenomen voor de farmacokinetische niveaus van glucose, insuline en exenatide.

Na het scannen worden de proefpersonen naar de CTSI gebracht en krijgen ze een volledig uitgebalanceerde standaardmaaltijd van 1200 calorieën. Alle proefpersonen hebben 2 lunchkeuzes om uit te kiezen (kip of ham) en krijgen de instructie om "te eten tot je vol zit". Na de maaltijd voltooit de proefpersoon de vierde FQ en een laatste bloedafname van 5 cc voor glucose, insuline en Exenatide PK-niveau. Geschatte bloedafname voor de hele dag zal 1-2 ons zijn.

Alle scans worden 's ochtends gedaan, tussen ~ 9.00 en 12.00 uur, om rekening te houden met hormonale fluctuaties en voor het vastencomfort van het onderwerp.

Bezoek 3 MRI-scanning Bezoek 2:

Bezoek 3 is identiek aan bezoek 2, behalve dat de proefpersoon de tegenovergestelde injectie krijgt. Als de proefpersoon tijdens bezoek 2 gerandomiseerd werd om 10 µg exenatide te krijgen, krijgt ze tijdens bezoek 3 0,5 cc zoutoplossing (placebo). Anders zijn de onderzoeksprocedures identiek.