GLP-1 艾塞那肽对瘦和肥胖女性饱腹感的影响

主要研究目的 拟议的研究旨在解决两个与艾塞那肽相关的减肥机制相关的重要问题。 研究人员的主要研究目标是确定艾塞那肽是否会改变大脑的静息状态活动，并改变参与稳态和享乐大脑回路的大脑区域之间的连接。

次要研究目标次要研究目标是确定这些变化在瘦和肥胖受试者之间是否/如何不同

意义 肥胖是美国和许多西方国家的主要健康问题，一半以上的人口超重或肥胖。 然而，尽管对肥胖的潜在机制和新型药物干预的开发进行了大量研究，包括胃旁路手术在内的减肥手术是严重肥胖的唯一成功治疗方法（le Roux，2006 年；le Roux，2007 年）。 模仿减肥手术的效果之一，例如增加胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 的分泌可能是对抗肥胖的有效策略 (Torekov, 2011)。

肠道肽在调节摄食行为中对大脑的影响是一个非常有趣的领域，因为所涉及的信号传导机制可能是治疗肥胖症的潜在目标。 内分泌、旁分泌和神经分泌（迷走神经）信号通路都参与营养相关信息的肠道到大脑信号传递（Holst，2007）。 人体研究表明，瘦素和胰岛素等长效激素作用于下丘脑和脑干等大脑区域，影响食物摄入和反应（Ahima，2010 年）。 由 CCK 和 PYY 等激素传递的更多短期肠道信号也被证明对人类皮质下区域（包括下丘脑、孤束核 (NTS)、脑桥、丘脑）以及皮质区域有影响（颞中回、脑岛和前扣带皮层 (ACC) (Ahima, 2010)。 虽然在健康人类受试者中发现 CCK 输注主要导致稳态大脑区域（下丘脑、脑干）的活动增加，但 PYY 输注与奖赏回路区域（眶额皮质、脑岛、前扣带皮层）的活动增加有关。 据我们所知，尚未研究 GLP-1 在人类中的中心作用。 （阿希玛，2010）

假设

1. 艾塞那肽改变 NTS 和下丘脑的内在活动，以及 NTS 与稳态和享乐脑回路之间的连接
2. 这些变化在瘦和肥胖的受试者中都可以看到
3. 艾塞那肽诱导的脑回路参与变化与测试餐后饱腹感的增加相关

方法

该研究设计是一项双盲、安慰剂对照的交叉研究。

需要 20 名年龄在 18-40 岁之间的健康女性受试者。将受试者分为两个年龄匹配的肥胖和瘦女性组。 10 名肥胖女性的 BMI 在 30-35kg/m2 之间，10 名瘦女性的 BMI 在 19-25kg/m2 之间。 将要求所有受试者参与 3 次访问的整个方案。 将进行一次筛选访问以确定是否符合条件，然后进行两次功能性 MRI 访问，其中一次访问皮下注射 (sc) 10ug 艾塞那肽（一种 GLP-1 类似物），另一次 MRI 注射生理盐水访问。 女性参与者的选择是基于女性肥胖的普遍程度以及该中心对女性健康的长期兴趣。 为了控制月经周期的荷尔蒙波动，将在月经周期的卵泡期对所有参与者进行扫描，本研究定义为月经开始后的第 4-12 天。

筛选（访问 1）：

将要求所有潜在受试者完成大约 1.5 小时的初步筛选访问。 这次访问将在盖尔和杰拉尔德奥本海默压力神经生物学家庭中心进行，地址为 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095 Room 47-126。 在这次访视开始时，受试者将有充足的时间阅读并签署知情同意书。 该方案将与研究医学博士或注册护士一起讨论和审查。

筛选将包括病史和身体检查。 还将进行尿液检查以检查是否怀孕。 如果妊娠试验呈阳性，受试者将立即退出参与。 有生育潜力的女性受试者将被要求在研究期间采用医学上批准的避孕方法，包括口服避孕药、禁欲、双屏障法（杀精子剂和避孕套）或宫内节育器。 将获得月经周期史作为病史的一部分，并将记录最后一次月经的第一天。 fMRI 访问将计划在卵泡阶段 - 特别是其周期的第 4-12 天。 将收集 5 cc（1 茶匙）血液抽取的葡萄糖。 如果非空腹血糖结果超过 200mg/dl，则受试者将被视为筛查失败。 选择该值是为了排除患有未确诊的潜在糖尿病的受试者。

受试者将被要求填写几份行为问卷：加州大学洛杉矶分校肠道症状问卷（BSQ 5.0）、医院焦虑和抑郁量表（HAD）、斯皮尔伯格状态和特质焦虑量表（STAI-Y1 和 Y2）和 MRI 安全筛查调查问卷；大约需要 20 分钟才能完成。

RN、NP 或 MD 将与受试者一起审查纳入和排除标准以确定资格。

将进行简短的结构化心理访谈 (MINI+)，以确定 DSM-IV 和 ICD-10 中任何主要的 Axis I 精神障碍，例如焦虑、抑郁、药物滥用或恐惧症。

如果受试者符合条件并希望参加，他们将获得以下研究访问的说明。 如前所述，这次访问将安排在个人月经周期的卵泡期。

就诊 2 MRI 扫描就诊 1：

这次访问大约需要 2 小时的时间。 受试者将被要求在入院前禁食八小时（水除外）。 将审查和记录继续研究的资格标准，包括不良事件和药物使用的任何变化。 将记录末次月经的第一天，并进行尿妊娠试验。 如果是肯定的，受试者将从研究登记中删除。

受试者将被护送至 CTSI（一般临床研究区），并将放置 IV 以进行四次抽血。 将进行基线空腹血糖。 它需要在 65mg/dl 和 126mg/dl 之间，否则访问将被取消。 然后，受试者将被护送到加州大学洛杉矶分校 Ahmanson-Lovelace 大脑测绘中心，660 Charles Young Dr. South, Los Angeles, CA 90095-7085 并准备进行扫描。 受试者将被要求在扫描前完成 PROMIS 问卷，以评估前一晚的睡眠质量（用于 RSN 分析）和饱满度问卷 (FQ)；用于测量饥饿感和饱腹感的视觉模拟量表。

在为金属安全而进行检查后，他们将被护送进入 MRI 室。 他们将获得研究测试的概要，并准备好放置在扫描仪中。 他们将被监测脉搏血氧饱和度和呼吸频率，作为自主神经系统的衡量标准，并作为扫描时的安全措施（艾塞那肽注射后）。 这些措施将在所有功能性静息状态网络 (RSN) 扫描期间收集。

放置后将进行结构扫描 在结构扫描之后，受试者将接受 10 分钟的静息状态 (RSN) 扫描，在此期间他们将被要求闭眼静卧但不能入睡。

在 RSN 扫描之后，受试者将部分移出扫描仪，以在上臂、大腿或腹部接受 10ug 艾塞那肽皮下注射或 0.5cc 生理盐水（安慰剂）注射。 随机化将由储存和分发药物的加州大学洛杉矶分校研究药房完成。 受试者和研究者将对随机分组不知情。

注射后，受试者将立即移回扫描仪并接受 8.5 分钟的结构扫描仪（MP Rage：用于研究分析的三维 T1 加权梯度回波序列）。 在 MP Rage 之后，受试者将立即进行第二次 10 分钟 RSN 扫描（吸毒后 10 分钟），并使用相同的 RSN 说明。 第二次 RSN 扫描完成后，受试者将完成第二份饱满度问卷 (FQ)。 这将通过护目镜显示在屏幕上，答案将通过对讲机提供给扫描仪操作员。 然后将受试者部分移出扫描仪以抽取 1 茶匙（5cc）的血液。 该血清样品将用于葡萄糖、胰岛素和艾塞那肽的药代动力学。

然后，按照与之前相同的说明，受试者将被移回扫描仪，进行第三次也是最后一次 10 分钟 RSN。 在这次扫描之后，受试者将立即完成第三次 FQ，并抽取 1 茶匙 (5cc) 的血液来检测葡萄糖、胰岛素和艾塞那肽的药代动力学水平。

扫描后，受试者将被带到 CTSI 并提供 1200 卡路里的全面均衡标准膳食。 所有受试者将有 2 种午餐可供选择（鸡肉或火腿），并将被指示“吃到饱为止”。 饭后，受试者将完成第四次 FQ 和最后一次 5cc 血液抽取，用于检测葡萄糖、胰岛素和艾塞那肽 PK 水平。 全天的大约采血量为 1-2 盎司。

所有扫描将在上午 9 点至中午 12 点之间进行，以考虑荷尔蒙波动和受试者的禁食舒适度。

就诊 3 MRI 扫描 就诊 2：

第 3 次访问与第 2 次访问相同，只是受试者将接受相反的注射。 如果受试者在第 2 次就诊期间随机接受 10ug 艾塞那肽，那么她将在第 3 次就诊期间接受 0.5cc 生理盐水（安慰剂）。否则研究程序将相同。