シタグリプチン用量決定研究

理論的根拠：シタグリプチンは 2 型糖尿病患者を対象に広く研究されていますが、1 型糖尿病における安全で有効な用量を確立するための文献研究は文献にありません。 GLP-1アゴニストであり、シタグリプチンと同様の最終薬理学的効果を持つエクセナチドに関する我々のこれまでの経験や他の関連する発表された研究は、患者がグルカゴン抑制剤を併用投与する場合、食後すぐの低血糖を避けるためにインスリン用量を減らす必要があることを示唆している。インスリン。 したがって、シタグリプチンが投与される場合、インスリンの用量は20〜50％減少します。

シタグリプチンは、診断から3か月以内にT1DM対象に、また診断から1年以上の対象グループにも3つの異なる用量で投与されます。 ペアクロスオーバーデザイン研究は、副作用をさらに最小限に抑える効果的な血糖降下用量を確立することを目的としています。 さらに、1年以上T1DMと診断されている18～30歳の被験者のみが最初に研究され（被験者4名）、より若い被験者が研究に参加する前に安全性データが確立されます。 予備データを分析し、資金を再申請するために、最初の 2 人の成人被験者の完了後にデータの盲検化が解除されます。 データ安全性監視委員会は、研究の開始前、および子供たちが研究に登録される前に会合します。 会議後の安全性データは審査のために治験審査委員会に提出されます。

具体的な目的: 1 型糖尿病 (T1DM) において、食後高血糖を正常化し、高グルカゴン血症を軽減し、胃内容排出を遅らせる速効型インスリンと併用した場合のシタグリプチンの安全で効果的な血糖降下用量を確立すること。

仮説: シタグリプチンの用量反応効果は、新規および確立された T1DM 患者の両方において、胃内容排出およびグルカゴン抑制に対して観察されます。

研究デザイン： インフォームドコンセント（および適切な被験者の同意を得て）後、TIDM の各被験者は 5 回の研究来院を受ける：スクリーニング、パート A（シタグリプチン 25 mg）、パート B（シタグリプチン 50 mg）、パート C（シタグリプチン 100 mg）、パート D (プラセボ)。 成人年齢層（18～30歳）に対する理想的なシタグリプチン用量を確立するために、4期間クロスオーバーデザインによるランダム化二重盲検試験が使用されます。 成人の研究対象者と研究スタッフ（1名を除く）にはシタグリプチンの用量を知らされず、すべての研究パートA、B、C、Dをランダムな順序で実施します。

モンテフィオーレ医療センター (MMC) 治験薬局および治験スタッフの 1 人 (PI を除く) は、無作為化表の作成、調剤、治験薬の用量の確認、および治験訪問のスケジュール設定のためのプロトコールを盲検化されません (治験担当医が行います)。研究スタッフ担当者）。 小児年齢層（13～17歳）については、単回漸増用量連続試験による単盲検試験となる。 小児研究対象者にはシタグリプチンの用量を知らされず、プラセボ部分から開始し、次にシタグリプチン 25 mg、50 mg、および 100 mg を順番に用量使用する研究部分に進みます。 参加者は、パート A、B、C、D の 4 回に分けて CRC への入場を許可され、各入場は 3 ～ 4 週間の間隔で行われます。

包含/除外基準 治療を受けた甲状腺機能低下症以外の付随疾患のない12～30歳の年齢層のT1DM患者であり、HbA1Cが9%未満である被験者が募集される。 月経中の女性は妊娠検査薬が陰性でなければなりません。 授乳中および妊娠中の女性、およびヘモグロビンが 12 gm/dl 未満であると定義される貧血のある人は除外されます。 また、薬物乱用の履歴がある被験者（病歴およびスクリーニング訪問時に実施される CRAFFT アンケートによって評価される）は除外されます。 被験者は血糖値に影響を与える他の薬を服用すべきではありません。

スクリーニング: 同意書に署名した後、パート A、B、C、または D の CRC への研究登録の 28 日前までにスクリーニング評価が実行されます。評価は、病歴、身体検査 (身長、体重などを含む) で構成されます。体重、バイタルサイン、タナー病期分類）、臨床検査用の血液サンプル：CBC、LFT、アミラーゼ、リパーゼ、クレアチニン、HbA1C。 採取される血液の量はおよそ 12 ml と予想されます。 CRAFFTアンケートを実施します。 また、各被験者には Dexcom™ 持続血糖モニタリング システムが挿入されます。 これは、皮下に挿入されるグルコース センサー、センサー電極に接続され身体に取り付けられる送信機、グルコース値を表示する受信機の 3 つの部分で構成されます。 5分ごとに更新されます。 被験者は7日間それを着用する必要があります。 また、CGMS を装着している間は、食事、インスリン、運動の記録を残すように求められます。 血糖値が比較的安定している間に入院できるよう、CGMS を服用している 7 日間以内に次回の来院を予定する予定です。 今週中に次回の訪問に来られない場合に備えて、追加のセンサーとその装着方法の説明書をお渡しします。

パート A: 被験者は午前 6 時 30 分頃に CRC に入場します。 バイタルが奪われます。 静的CBC、HbA1C、肝機能検査、血清アミラーゼ、血清リパーゼおよび血清クレアチニンを測定するために、IVが留置され、採血されます。 ヘモグロビンが 12 gm/dl を超える場合にのみ研究が続行されます。 研究の前に、すべての女性被験者に対して尿妊娠検査が行われます。 皮下ポンプによるインスリン注入を継続するか、在宅療法に従って長時間作用型アナログのグラルギンを投与します。

血液サンプリングと薬剤: グルコース、インスリン、グルカゴン、GLP-1、DPP-4 活性およびシタグリプチンについての研究開始前に、ベースライン約 07:00 に血液サンプルが採取されます。 また、以下の時点で採血が行われます: -240 分、-180 分、-60 分、0 分、4 時間。 混合食前および混合食の10、20、30、40、60、90、120、150、180、210、240、360分後。 インスリンポンプの基礎速度（またはグラルギン）は、家庭でのレジメンに従って継続するように設定されます。 この時点でシタグリプチン 25 mg が投与されます。 １１００（０分）付近で、速効型インスリンの朝食前のインスリンボーラスが０分に投与される。 インスリンの投与量は、患者の通常のインスリンと炭水化物の比率に基づきます。 この用量は 20 ～ 50% 削減され、被験者には 12 オンスのブースト ハイ プロテイン ドリンクの標準的な流動食が提供されます。 （360カロリー、炭水化物50g、脂肪12g）そして10〜15分以内に摂取するように求められました。 これには 1 グラムの [1- 13C] グルコースが強化されます。 呼気中の 13CO2 は、-240、0、10、20、30、40、60、90、120、150、180、210、240、360 分の時点で呼気中で測定されます。 昼食は２４０分後に提供され、速効型インスリンのインスリンボーラスがインスリンポンプ（対象のインスリン対炭水化物比および感受性係数に従って計算される）またはインスリン注射を通じて与えられる。 彼らは360分の採血のためにさらに2時間滞在します。 血中グルコース濃度は、アナロックスグルコース分析装置を使用してベッドサイドで測定されます。 シタグリプチンは 24 時間投薬 pk データが 0 分と 360 分で取得されます。 安全上の理由から、被験者には Dexcom CGMS が装着され、1 週間装着されます。 この期間中、血糖値、食事、運動活動を記録したログシートを記録します。 提供されるプリペイド封筒を使用して返却します。 対象者はこの後退院する予定だ。 交通費、駐車場、保育料などは別途支給されません。 社会保障番号が必要になります。 秘密は保たれます。 未成年者の場合、補償は親に与えられますが、対象は子供です。

被験者は、以下の条件のいずれかに該当する場合、研究への参加を取りやめます: 1) 慢性疾患を発症した場合、2) 貧血を発症した場合、3) 妊娠した場合、4) 不特定の理由で 10 ポンドを超える体重減少が発生した場合) 連絡不能 - 次回の予約をするために電話または郵便で研究対象者と連絡が取れない場合（スクリーニングまたは最初の研究の完了から 2 か月以内）。 すべての研究対象者（研究から取り下げられたもの）には、取り下げられたことを通知する電話と手紙が届きます。 ホルモン分析の一部については分析法が開発されていないため、血液サンプルは20年間保管される。 小児科では臨床研究を行うのが難しいため、研究を繰り返すよりも、血液サンプルを保管し、新しいアッセイが利用可能になったときにホルモン分析を行う方がよいと考えています。

低血糖の治療：対象の血糖値が55 mg/dl未満の場合、5～10 gのIVグルコース、または血糖が50 mg/dl未満の場合、低血糖に対抗するために10～15 gが投与されます。正常血糖（90-130 mg/dl）を達成します。 1～2回のブドウ糖の静注により、低血糖が改善されるはずです。 正常血糖を達成するために3〜4回以上の投与が必要な場合、研究は終了し、被験者には食事トレイが提供され、正常血糖を確実にするために血糖値が再検査されます。 最初の 2 つの研究対象が完了した後、データ安全性および監視委員会がプロトコールの安全性を評価し、薬剤の用量とプロトコールの調整が行われます。 インスリンの用量を減らしても低血糖が起こる場合は、インスリンの用量をさらに減らすことが推奨されます。 総採血量は175.4となります。 パート A、B、C の場合は cc (3/4 カップ)、パート D の場合は 121.4 cc (1/2 カップ)。

各研究は 3 ～ 4 週間の間隔で行われます。 各パートの前に、ヘモグロビンが 12 g/dl 以上である必要があり、女性被験者は妊娠検査で陰性でなければなりません。 パート B: シタグリプチンの用量が 50 mg であることを除いて、パート A と同じです。 パート C: シタグリプチンの用量が 100 mg であることを除いて、パート A と同じです。 パート D: 研究対象者にプラセボが投与されることを除いて、パート A と同じです。 パート B、C、D のすべてにおいて、すべての女性被験者の来院前に尿妊娠検査が行われます。 また、各パート A、B、C、D の後、対象者は Dexcom™ 持続グルコース モニタリング システムを 7 日間使用し、その後、前払いの郵送用封筒を使用して返送されます。

統計分析検出力の計算: 以前の試験のデータにより、インスリン単独投与による T1DM の小児の平均曲線下面積 (AUC) は 470 mg*hr/dl であることが判明しました。 現在の試験は、300 分間のグルコースの平均 AUC で 376 mg*hr/dl までの 20% の差を検出するように設計されています。 我々の以前の研究では、（同じ被験者における）反復測定間で r > 0.7 が記録され、我々の偏位測定 AUC の標準偏差は約 30% でした。 これらの仕様では、必要なサンプル サイズは 11 被験者です。 ドロップアウト率が 40% の場合、TIDM では合計 15 人の被験者が必要になります。 検出力の計算は、アルファ 0.5、検出力 80%、および両側検定に基づいています。 最近の発症と確立された発症で層別化するために、それぞれ 15 名を募集します (n = 30)。 データ分析: 4 つの研究すべてについて 300 分間の血糖値を測定し、グルコースの AUC を決定し、両側反復測定分散分析を実行します。 修正された対応のある t 検定は、事後の多重比較に使用されます。 回帰分析を使用して各個人の用量反応曲線が計算され、仮説は有意性 0.05 で当てはまります。 インスリンとグルカゴンについても同様の分析が行われます。 シタグリプチンの薬物動態は、モデル依存性およびモデル非依存性の手段によって分析されます。 決定されるパラメーターには、AUC、血漿クリアランス、半減期および定常状態の分布容積が含まれます。 薬物動態データは、ADAPT II ソフトウェアを使用して分析されます。 最初の曲線の適合は、重み付き最小二乗アルゴリズムを使用して実行されます。 他の戦略も必要に応じて発動されます。