Onderzoek naar dosisbepaling van sitagliptine

Achtergrond: Sitagliptine is uitgebreid onderzocht bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, maar er zijn geen gedocumenteerde studies in de literatuur om een ​​veilige en effectieve dosis vast te stellen bij type 1 diabetes mellitus. Onze eerdere ervaring met exenatide, dat een GLP-1-agonist is en ook vergelijkbare farmacologische effecten heeft als sitagliptine en andere gerelateerde gepubliceerde onderzoeken, suggereert dat om onmiddellijke postprandiale hypoglykemie te voorkomen de insulinedosis moet worden verlaagd wanneer patiënten glucagon-onderdrukkers toedienen in combinatie met insuline. Daarom zal de dosis insuline met 20-50% worden verlaagd wanneer Sitagliptine wordt toegediend.

Sitagliptine wordt in drie verschillende doseringen gegeven aan T1DM-proefpersonen binnen 3 maanden na de diagnose en ook aan een groep proefpersonen > 1 jaar na hun diagnose. Een gepaarde crossover-ontwerpstudie heeft tot doel een effectieve glucoseverlagende dosis vast te stellen die bovendien de bijwerkingen minimaliseert. Bovendien zullen alleen 18-30-jarige proefpersonen bij wie T1DM gedurende een jaar of langer is gediagnosticeerd, in eerste instantie worden bestudeerd (4 proefpersonen) om veiligheidsgegevens vast te stellen voordat jongere proefpersonen voor het onderzoek worden gerekruteerd. De gegevens worden na voltooiing van de eerste twee volwassen proefpersonen gedeblindeerd om voorlopige gegevens te analyseren en ook om opnieuw financiering aan te vragen. De Data Safety Monitoring Board komt bijeen vóór de start van het onderzoek en voordat kinderen worden ingeschreven voor het onderzoek. De veiligheidsgegevens na de vergadering zullen ter beoordeling worden voorgelegd aan de IRB.

Specifiek doel: Het vaststellen van een veilige en effectieve glucoseverlagende dosis Sitagliptine bij diabetes type 1 (T1DM) bij gebruik samen met snelwerkende insuline die postprandiale hyperglykemie normaliseert en hyperglucagonemie vermindert en maaglediging vertraagt.

Hypothese: Een dosis-responseffect van Sitagliptine zal worden waargenomen op de maagontlediging en glucagononderdrukking bij zowel nieuwe als gevestigde proefpersonen met T1DM.

Onderzoeksopzet: Na geïnformeerde toestemming (en met de juiste instemming van de proefpersoon), zal elke proefpersoon met TIDM 5 studiebezoeken ondergaan: screening, deel A (Sitagliptine 25 mg), deel B (Sitagliptine 50 mg), deel C (Sitagliptine 100 mg), en Deel D (Placebo). Een gerandomiseerde dubbelblinde studie met een cross-overontwerp met 4 perioden zal worden gebruikt om een ​​ideale dosis Sitagliptine voor de volwassen leeftijdsgroep (18-30 jaar) vast te stellen. De volwassen proefpersoon en het onderzoekspersoneel (behalve één persoon) zullen blind zijn voor de dosis Sitagliptine en zij zullen alle onderzoeksdelen A, B, C en D in willekeurige volgorde uitvoeren.

Montefiore Medical Center (MMC) Onderzoeksapotheek en een van de onderzoeksmedewerkers (exclusief de PI) zullen de blindering opheffen voor het protocol voor het maken van de randomisatietabel, het verstrekken, het controleren van de dosis studiemedicatie en het plannen van de studiebezoeken (uitgevoerd door de studiemedewerker). Voor de pediatrische leeftijdsgroep (13-17 jaar) zal het een enkelblind onderzoek zijn met een opeenvolgend onderzoek met een enkelvoudige oplopende dosis. Pediatrische proefpersonen zullen blind zijn voor de dosis Sitagliptine en ze zullen allemaal beginnen met het placebogedeelte en daarna doorgaan met de onderzoeksgedeelten met Sitagliptine 25 mg, 50 mg en 100 mg dosis in een sequentiële volgorde. De deelnemers worden vier keer toegelaten tot het CRC voor de delen A, B, C en D en elke toelating zal 3-4 weken uit elkaar liggen.

Criteria voor opname/uitsluiting Proefpersonen met T1DM in de leeftijdsgroep van 12-30 jaar zonder bijkomende ziekten behalve behandelde hypothyreoïdie zullen worden gerekruteerd en hebben ook een HbA1C van minder dan 9%. Menstruerende vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Zogende en zwangere vrouwen worden uitgesloten en iedereen met bloedarmoede gedefinieerd door hemoglobine van minder dan 12 gm/dl. Ook zullen proefpersonen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik (geëvalueerd aan de hand van de medische geschiedenis en de CRAFFT-vragenlijst die tijdens het screeningsbezoek zal worden afgenomen) worden uitgesloten. De proefpersoon mag geen andere medicijnen gebruiken die de bloedsuikers beïnvloeden.

Screening: Na ondertekening van een toestemmingsformulier zal tot 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving in het CRC voor de delen A, B, C of D een screening-evaluatie worden uitgevoerd. De evaluatie zal bestaan ​​uit medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek (inclusief lengte, gewicht, vitale functies en stadiëring van de leerlooier) en bloedmonsters voor klinische laboratoriumtests: CBC, LFT's, amylase, lipase, creatinine en HbA1C. Het geschatte volume bloed dat wordt afgenomen is naar verwachting 12 ml. CRAFFT-vragenlijst zal worden afgenomen. Ook krijgt elke proefpersoon een Dexcom™ systeem voor continue glucosemonitoring. Het bestaat uit drie delen: een glucosesensor die subcutaan wordt ingebracht, een zender die wordt aangesloten op de sensorelektrode en op het lichaam wordt bevestigd en een ontvanger die de glucosewaarden weergeeft. Het wordt elke 5 minuten bijgewerkt. Het onderwerp zal het 7 dagen moeten dragen. Ook wordt hen gevraagd om een ​​logboek bij te houden over voeding, insuline en lichaamsbeweging terwijl ze het CGMS dragen. We zullen proberen het volgende bezoek in te plannen in de periode van 7 dagen terwijl ze op het CGMS zijn, zodat ze worden opgenomen terwijl hun glucosewaarden relatief stabiel zijn. We zullen een extra sensor geven met instructies voor het dragen ervan voor het geval ze niet naar het volgende bezoek in de week kunnen komen.

Deel A: De proefpersonen worden rond 6.30 uur toegelaten tot het CRC. Er worden vitale functies afgenomen. Er wordt een infuus geplaatst en er wordt bloed afgenomen om Stat CBC, HbA1C, leverfunctietesten, serumamylase, serumlipase en serumcreatinine te meten. De studie wordt alleen voortgezet als hun hemoglobine hoger is dan 12 gm/dl. Urine-zwangerschapstest zal worden gedaan voor alle vrouwelijke proefpersonen voorafgaand aan de studie. Insuline-infusie via de subcutane pomp zal worden voortgezet of langwerkend analoog, glargine zal worden gegeven volgens het thuisregime.

BLOEDMONSTERING EN MEDICIJNEN: Om ongeveer 07.00 uur zullen bloedmonsters worden afgenomen voorafgaand aan de start van het onderzoek voor: glucose, insuline, glucagon, GLP-1, DPP-4-activiteit en Sitagliptine. Er zal ook bloed worden afgenomen op de volgende tijdstippen: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 uur. voor de gemengde maaltijd en 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min erna. De basaalsnelheid van de insulinepomp (of glargine) wordt ingesteld om door te gaan volgens het thuisregime. Sitagliptine 25 mg zal op dit moment worden toegediend. Rond 11.00 uur (0 min.) wordt de pre-ontbijt-insulinebolus van snelwerkende insuline om 0 min. gegeven. De insulinedosis wordt gebaseerd op de gebruikelijke insuline/koolhydraatverhouding van de patiënt. Deze dosis wordt met 20-50% verlaagd en de proefpersoon krijgt een standaard vloeibare maaltijd van Boost High Protein Drink, 12 Oz aangeboden. (360 calorieën, 50 g koolhydraten en 12 g vet) en vroeg om het binnen een periode van 10-15 minuten te consumeren. Deze wordt verrijkt met 1 gram [1-13C] glucose. Verlopen 13CO2 wordt in adem bepaald bij -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Na 240 minuten wordt er een lunch geserveerd en wordt een insulinebolus van snelwerkende insuline toegediend via de insulinepomp (berekend op basis van de insuline-koolhydraatverhouding en gevoeligheidsfactor van de proefpersoon) of via een insuline-injectie. Ze blijven nog 2 uur voor de bloedafname van 360 minuten. De bloedglucoseconcentraties worden aan het bed gemeten met behulp van een Analox-glucoseanalysator. Omdat Sitagliptine een 24-uursmedicatie is, worden pk-gegevens verkregen op 0 en 360 minuten. Om veiligheidsredenen worden de proefpersonen op een Dexcom CGMS geplaatst en worden ze een week gedragen. Gedurende deze periode houden ze een logboek bij waarin ze de bloedglucose, voeding en bewegingsactiviteit noteren. Ze zullen dat terugsturen met behulp van een prepaid envelop die zal worden verstrekt. Hierna wordt de proefpersoon ontslagen. Zij worden niet apart betaald voor vervoer, parkeren of kinderopvang. Een burgerservicenummer is vereist. Het zal vertrouwelijk worden gehouden. Bij minderjarigen wordt de vergoeding aan de ouder gegeven, maar is deze bedoeld voor het kind.

Een proefpersoon wordt teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek als hij/zij aan een van de volgende voorwaarden voldoet: 1) ontwikkelt een chronische ziekte 2) ontwikkelt bloedarmoede 3) wordt zwanger 4) ontwikkelt een gewichtsverlies van meer dan 10 pond om niet-gespecificeerde redenen 5 ) verlies van contact - als we een proefpersoon niet kunnen bereiken (binnen 2 maanden na screening of afronding van de eerste studie) per telefoon of mail om de volgende afspraak te plannen. Alle proefpersonen (die uit het onderzoek zijn teruggetrokken) krijgen een telefoontje en een brief waarin staat dat ze zijn teruggetrokken. Bloedmonsters worden 20 jaar bewaard omdat sommige assays voor sommige hormoonanalyses niet zijn ontwikkeld. Aangezien het moeilijk is om klinische onderzoeken in de kindergeneeskunde uit te voeren, denken we dat het beter is om bloedmonsters op te slaan en hormoonanalyses uit te voeren zodra er nieuwere testen beschikbaar komen, in plaats van het onderzoek te herhalen.

Behandeling van hypoglykemie: Als de bloedglucosewaarden bij een patiënt lager zijn dan 55 mg/dl, IV glucose van 5-10 gm, of als de bloedglucose lager is dan 50 mg/dl, zal 10-15 g worden toegediend om een ​​lage bloedglucose tegen te gaan. euglycemie bereiken (90-130 mg/dl). 1-2 doses IV-glucose zouden hypoglykemie moeten corrigeren. Als er meer dan 3-4 doses nodig zijn om euglycemie te bereiken, wordt het onderzoek beëindigd en krijgen de proefpersonen een maaltijdpakket aangeboden en wordt de bloedsuikerspiegel opnieuw gecontroleerd om euglycemie te verzekeren. Na voltooiing van de eerste 2 proefpersonen zal de dataveiligheids- en monitoringcommissie de veiligheid van het protocol beoordelen, evenals de geneesmiddeldoses en zullen aanpassingen aan het protocol worden gemaakt. Als hypoglykemie optreedt, zelfs met de verlaagde dosis insuline, zal een verdere verlaging van de insulinedosis worden geadviseerd. Het totale bloedafnamevolume zal 175,4 zijn cc (3/4 kop) voor deel A, B, C en 121,4 cc (1/2 kop) voor deel D.

Elke studie zal 3-4 weken uit elkaar liggen. Voorafgaand aan elk onderdeel moet hemoglobine >12 g/dl zijn en moet een vrouwelijke proefpersoon negatief testen op zwangerschap. Deel B: zal identiek zijn aan deel A, behalve dat de dosis Sitagliptine 50 mg zal zijn. Deel C: zal identiek zijn aan deel A, behalve dat de dosis Sitagliptine 100 mg zal zijn. Deel D: zal identiek zijn aan deel A, behalve dat de proefpersoon een placebo krijgt. In alle delen B, C en D wordt voor alle vrouwelijke proefpersonen vóór het bezoek een urinezwangerschapstest uitgevoerd. Ook na elk deel A, B, C, D zal het onderwerp gedurende 7 dagen op het Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System staan ​​en daarna zullen ze dat naar ons terugsturen met behulp van een gefrankeerde postenvelop.

Statistische analyse Vermogensberekening: gegevens van een eerdere studie bepaalden dat de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUC) voor kinderen met T1DM met alleen insuline 470 mg*uur/dl was. De huidige proef is ontworpen om een ​​verschil van 20% te detecteren in de gemiddelde AUC voor glucose in de periode van 300 minuten tot 376 mg*uur/dl. In onze vorige studie werd r> 0,7 opgemerkt tussen herhaalde metingen (bij dezelfde proefpersonen) en dat de standaarddeviatie voor onze excursiemaat AUC ongeveer 30% is. Met deze specificaties is de benodigde steekproefomvang 11 proefpersonen. Met een uitvalpercentage van 40% zouden we in totaal 15 proefpersonen met TIDM nodig hebben. Vermogensberekeningen waren gebaseerd op een alfa van 0,5 en een vermogen van 80% en tweezijdige toetsing. Om ze te stratificeren naar recent begin versus gevestigd begin, zullen we 15 van elk rekruteren (n = 30). Gegevensanalyse: de bloedglucosespiegels worden gemeten en de AUC wordt bepaald voor glucose gedurende een periode van 300 minuten voor alle 4 onderzoeken en er wordt een tweezijdige variantieanalyse met herhaalde metingen uitgevoerd. Een gemodificeerde gepaarde t-toets zal worden gebruikt voor post-hoc meervoudige vergelijking. Regressieanalyse zal worden gebruikt om een ​​dosis-responscurve voor elk individu te berekenen en de hypothese zal gelden bij een significantie van 0,05. Soortgelijke analyses zullen ook worden uitgevoerd voor insuline en glucagon. De farmacokinetiek van Sitagliptine zal worden geanalyseerd op modelafhankelijke en modelonafhankelijke wijze. AUC, plasmaklaring, halfwaardetijd en steady-state verdelingsvolumes behoren tot de parameters die worden bepaald. Farmacokinetische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van ADAPT II-software. De initiële curve-fits worden uitgevoerd met het gewogen kleinste-kwadratenalgoritme. Waar nodig zullen andere strategieën worden ingezet.