Studie stanovení dávky sitagliptinu

Odůvodnění: Sitagliptin byl rozsáhle studován u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, ale v literatuře nejsou žádné dokumentované studie, které by stanovily bezpečnou a účinnou dávku u diabetes mellitus 1. typu. Naše předchozí zkušenosti s exenatidem, což je agonista GLP-1 a také s podobnými konečnými farmakologickými účinky jako sitagliptin a další související publikované studie naznačují, že aby se zabránilo okamžité postprandiální hypoglykémii, je třeba snížit dávku inzulínu, když pacienti podávají supresory glukagonu ve spojení s inzulín. Při podávání sitagliptinu se tedy dávka inzulinu sníží o 20–50 %.

Sitagliptin bude podáván ve třech různých dávkách subjektům s T1DM během 3 měsíců od diagnózy a také skupině subjektů > 1 rok od jejich diagnózy. Párová zkřížená designová studie má za cíl stanovit účinnou dávku snižující glukózu, která navíc minimalizuje vedlejší účinky. Kromě toho budou zpočátku studováni pouze 18-30letí jedinci, u kterých je diagnostikován T1DM po dobu jednoho roku nebo déle (4 jedinci), aby se zjistila bezpečnostní data, než budou do studie zařazeni mladší jedinci. Data budou odslepena po dokončení prvních dvou dospělých předmětů, aby bylo možné analyzovat předběžné údaje a také znovu požádat o financování. Rada pro monitorování bezpečnosti dat se sejde před zahájením studie a před zařazením dětí do studie. Bezpečnostní údaje po schůzce budou předloženy IRB ke kontrole.

Specifický cíl: Stanovit bezpečnou a účinnou dávku sitagliptinu snižující glukózu u diabetu 1. typu (T1DM), pokud se používá spolu s rychle působícím inzulínem, který normalizuje postprandiální hyperglykémii a snižuje hyperglukagonémii a zpomaluje vyprazdňování žaludku.

Hypotéza: Účinek sitagliptinu v závislosti na dávce bude pozorován na vyprazdňování žaludku a supresi glukagonu u nových i zavedených subjektů s T1DM.

Plán studie: Po informovaném souhlasu (a s příslušným souhlasem subjektu) každý subjekt s TIDM podstoupí 5 studijních návštěv: Screening, část A (sitagliptin 25 mg), část B (sitagliptin 50 mg), část C (sitagliptin 100 mg), a část D (placebo). Ke stanovení ideální dávky sitagliptinu pro dospělou věkovou skupinu (18-30 let) bude použita randomizovaná dvojitě zaslepená studie se čtyřdobým zkříženým designem. Dospělý subjekt studie a studijní personál (kromě jedné osoby) budou zaslepeni vůči dávce sitagliptinu a provedou všechny části A, B, C a D studie v náhodném pořadí.

Montefiore Medical Center (MMC) Investigativní lékárna a jeden z pracovníků studie (kromě PI) budou zaslepeni vůči protokolu při sestavování randomizační tabulky, dávkování, kontrole dávky studovaného léku a plánování návštěv ve studii (prováděné osoba studijního personálu). Pro pediatrickou věkovou skupinu (13-17 let) to bude jednoduchá zaslepená studie se sekvenční studií s jednou vzestupnou dávkou. Pediatričtí účastníci studie budou zaslepeni vůči dávce sitagliptinu a všichni začnou částí s placebem a poté budou pokračovat částmi studie s dávkami sitagliptinu 25 mg, 50 mg a 100 mg v sekvenčním pořadí. Účastníci budou přijati do CRC při čtyřech příležitostech pro části A, B, C a D a mezi každým přijetím budou 3-4 týdny.

Kritéria pro zařazení/vyloučení Budou zařazeni jedinci s T1DM ve věkové skupině 12-30 let bez jakýchkoli doprovodných onemocnění kromě léčené hypotyreózy, kteří budou mít také HbA1C nižší než 9 %. Menstruující ženy musí mít negativní těhotenský test. Kojící a těhotné ženy budou vyloučeny a kdokoli s anémií definovanou hemoglobinem nižším než 12 g/dl. Rovněž budou vyloučeni jedinci s anamnézou zneužívání látek (vyhodnoceno lékařskou anamnézou a dotazníkem CRAFFT, který bude podán při screeningové návštěvě). Subjekt by neměl užívat žádné jiné léky, které ovlivňují krevní cukry.

Screening: Po podepsání formuláře souhlasu bude provedeno screeningové hodnocení do 28 dnů před zařazením do CRC pro části A, B, C nebo D. Hodnocení bude sestávat z anamnézy, fyzikálního vyšetření (včetně výšky, hmotnost, vitální funkce a staging tannera) a krevní vzorky pro klinické laboratorní testy: CBC, LFT, amyláza, lipáza, kreatinin a HbA1C. Očekává se přibližný objem odebrané krve 12 ml. Bude administrován dotazník CRAFFT. Každý subjekt bude mít také zaveden systém kontinuálního monitorování glukózy Dexcom™. Má tři části – glukózový senzor, který se zavádí subkutánně, vysílač, který se připojuje k elektrodě senzoru a je připevněn k tělu, a přijímač, který zobrazuje hodnoty glukózy. Aktualizuje se každých 5 minut. Subjekt jej bude muset nosit po dobu 7 dnů. Také budou požádáni, aby si při nošení CGMS vedli záznamy o dietě, inzulinu a cvičení. Pokusíme se naplánovat další návštěvu v období 7 dnů, kdy budou na CGMS, aby byli přijati, dokud jsou jejich hladiny glukózy relativně stabilní. Dáme navíc senzor s návodem, jak ho nosit pro případ, že by se nemohli dostavit na příští návštěvu v týdnu.

Část A: Předměty budou přijaty do CRC kolem 6:30. Vitaly budou odebrány. Bude zavedena IV a bude odebrána krev pro měření Stat CBC, HbA1C, jaterních funkčních testů, sérové ​​amylázy, sérové ​​lipázy a sérového kreatininu. Studie bude pokračovat pouze v případě, že jejich hemoglobin je vyšší než 12 gm/dl. Těhotenský test z moči bude proveden u všech žen před studií. Infuze inzulínu subkutánní pumpou bude pokračovat nebo bude podáván dlouhodobě působící analog glargin podle domácího režimu.

ODBĚR KRVE A LÉKY: Přibližně v 07:00 budou před zahájením studie odebrány vzorky krve pro: glukózu, inzulín, glukagon, aktivitu GLP-1, DPP-4 a sitagliptin. Rovněž budou odběry krve v následujících časových bodech: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 hodiny. před smíšeným jídlem a 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 minut po. Bazální dávka inzulínové pumpy (nebo glargin) bude nastavena tak, aby pokračovala podle domácího režimu. V tomto okamžiku bude podán sitagliptin 25 mg. Přibližně v 1100 (0 min.) bude v 0 min podán inzulinový bolus rychle působícího inzulinu před snídaní. Dávka inzulinu bude založena na obvyklém poměru inzulinu ke sacharidům pacienta. Tato dávka se sníží o 20–50 % a subjektu bude nabídnuto standardní tekuté jídlo Boost High Protein Drink, 12 oz. (360 kalorií, 50 g sacharidů a 12 g tuku) a požádali o jeho konzumaci během 10-15 minut. Ta bude obohacena o 1 gram [1-13C] glukózy. Prošlý 13CO2 bude stanoven v dechu při -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Oběd bude poskytnut po 240 minutách a inzulínový bolus rychle působícího inzulínu bude podán inzulínovou pumpou (vypočteno podle poměru inzulínu ke sacharidům subjektu a faktoru citlivosti) nebo inzulínovou injekcí. Zůstanou ještě 2 hodiny na 360minutovém odběru krve. Koncentrace glukózy v krvi budou měřeny u lůžka pomocí analyzátoru glukózy Analox. Sitagliptin jako 24hodinová medikace pk data budou získána v 0 a 360 minutách. Z bezpečnostních důvodů bude předmět umístěn na CGMS Dexcom a bude se nosit týden. Během tohoto období si budou vést deník, do kterého budou zaznamenávat glykémii, jídlo a pohybovou aktivitu. Vrátí to pomocí předplacené obálky, která jim bude poskytnuta. Poté bude subjekt propuštěn. Nebudou platit zvlášť za dopravu, parkování ani péči o děti. Bude vyžadováno číslo sociálního zabezpečení. Bude to důvěrné. Za nezletilé dostane odškodnění rodič, ale je určeno pro dítě.

Subjekt bude vyřazen z účasti ve studii, pokud splní kteroukoli z následujících podmínek: 1) rozvine se u něj chronické onemocnění 2) rozvine se anémie 3) otěhotní 4) z blíže nespecifikovaných důvodů dojde ke ztrátě hmotnosti větší než 10 liber 5 ) ztráta kontaktu – pokud se nám nepodaří zastihnout studijní subjekt (do 2 měsíců od screeningu nebo dokončení první studie) telefonicky nebo e-mailem a domluvit si další schůzku. Všem studijním subjektům (které jsou ze studie odhlášeny) bude zavolán a bude jim zaslán dopis s oznámením, že byli odhlášeni. Vzorky krve budou uchovávány po dobu 20 let, protože některé testy nebyly vyvinuty pro některé hormonální analýzy. Vzhledem k tomu, že je obtížné provádět klinické studie v pediatrii, máme pocit, že je lepší uložit vzorky krve a provést hormonální analýzy, jakmile budou k dispozici novější testy, než opakovat studii.

Léčba hypoglykémie: Pokud jsou hodnoty glukózy v krvi u subjektu nižší než 55 mg/dl, glukóza IV 5–10 gm nebo pokud je hladina glukózy v krvi nižší než 50 mg/dl, podá se 10–15 g jako potlačení nízké hladiny glukózy v krvi. dosáhnout euglykémie (90-130 mg/dl). 1-2 dávky IV glukózy by měly upravit hypoglykémii. Pokud je k dosažení euglykémie zapotřebí více než 3-4 dávek, studie bude ukončena a subjektům bude nabídnut podnos s jídlem a znovu se zkontroluje hladina cukru v krvi, aby se zajistila euglykémie. Po dokončení prvních 2 subjektů studie posoudí bezpečnost protokolu bezpečnost dat a monitorovací výbor, stejně jako budou provedeny dávky léků a budou provedeny úpravy protokolu. Pokud dojde k hypoglykémii i při snížené dávce inzulinu, bude doporučeno další snížení dávky inzulinu. Celkový objem odběru krve bude 175,4 cc (3/4 šálku) pro část A, B, C a 121,4 cc (1/2 šálku) pro část D.

Mezi jednotlivými studiemi budou 3–4 týdny. Před každou částí musí být hemoglobin > 12 g/dl a žena by měla mít negativní těhotenský test. Část B: Bude identická jako část A kromě toho, že dávka sitagliptinu bude 50 mg. Část C: Bude identická jako část A kromě toho, že dávka sitagliptinu bude 100 mg. Část D: Bude identická jako část A kromě toho, že subjekt studie dostane placebo. Ve všech částech B, C, D bude před návštěvou proveden u všech žen těhotenský test z moči. Také po každé části A, B, C, D bude subjekt na 7 dní v systému kontinuálního monitorování glukózy Dexcom™ a poté nám jej zašle zpět pomocí předplacené poštovní obálky.

Statistická analýza Výpočet síly: Údaje z dřívější studie určily, že průměrná plocha pod křivkou (AUC) pro děti s T1DM se samotným inzulínem byla 470 mg*h/dl. Současná studie je navržena tak, aby detekovala 20% rozdíl v průměrné AUC pro glukózu v období 300 minut na 376 mg*h/dl. V naší předchozí studii bylo mezi opakovanými měřeními (u stejných subjektů) zaznamenáno r > 0,7 a že směrodatná odchylka pro naše měření AUC exkurze je přibližně 30 %. S těmito specifikacemi je nezbytná velikost vzorku 11 subjektů. Při 40% neúčasti bychom potřebovali celkem 15 subjektů s TIDM. Výpočty výkonu byly založeny na alfa 0,5 a výkonu 80 % a dvoustranném testu. Abychom je rozvrstvili na nedávný začátek versus zjištěný začátek, přijmeme 15 z každého (n = 30). Analýza dat: Hladiny glukózy v krvi budou měřeny a AUC bude stanovena pro glukózu po dobu 300 minut pro všechny 4 studie a bude provedena dvoustranná analýza rozptylu opakovaných měření. Pro post hoc vícenásobné srovnání bude použit modifikovaný párový t-test. Regresní analýza bude použita k výpočtu křivky odpovědi na dávku pro každého jednotlivce a hypotéza bude platit při významnosti 0,05. Podobná analýza bude také provedena pro inzulín a glukagon. Farmakokinetika sitagliptinu bude analyzována prostředky závislými na modelu a nezávislými na modelu. Mezi stanovené parametry budou patřit AUC, plazmatická clearance, poločas a distribuční objemy v ustáleném stavu. Farmakokinetická data budou analyzována pomocí softwaru ADAPT II. Počáteční proložení křivky bude provedeno pomocí váženého algoritmu nejmenších čtverců. Podle potřeby budou použity jiné strategie.