Sitagliptin dosisbestemmelsesundersøgelse

Begrundelse: Sitagliptin er blevet grundigt undersøgt hos patienter med type 2-diabetes mellitus, men der er ingen dokumenterede undersøgelser i litteraturen til at fastslå en sikker og effektiv dosis ved type 1-diabetes mellitus. Vores tidligere erfaring med exenatid, som er en GLP-1-agonist og også med lignende slutfarmakologiske virkninger som Sitagliptin og andre relaterede publicerede undersøgelser tyder på, at insulindosis for at undgå øjeblikkelig post-prandial hypoglykæmi skal reduceres, når patienter administrerer glukagon suppressorer i forbindelse med insulin. Derfor vil dosis af insulin blive reduceret med 20-50 %, når Sitagliptin skal administreres.

Sitagliptin vil blive givet i tre forskellige doser til T1DM-personer inden for 3 måneder efter diagnosen og også til en gruppe forsøgspersoner > 1 år efter deres diagnose. Et parret crossover-designstudie sigter mod at etablere en effektiv glukosesænkende dosis, der yderligere vil minimere bivirkninger. Ydermere vil kun 18-30-årige forsøgspersoner, som er diagnosticeret med T1DM i et år eller mere, blive undersøgt indledningsvis (4 forsøgspersoner) for at etablere sikkerhedsdata, før yngre forsøgspersoner rekrutteres til undersøgelsen. Dataene vil blive fjernet efter afslutningen af ​​de første to voksne forsøgspersoner for at analysere foreløbige data og også for at genansøge om finansiering. Data Safety Monitoring Board mødes før undersøgelsens påbegyndelse, og før børn tilmeldes undersøgelsen. Sikkerhedsdataene efter mødet vil blive sendt til IRB til gennemgang.

Specifikt mål: At etablere en sikker og effektiv glukosesænkende dosis af Sitagliptin ved type 1-diabetes (T1DM), når det bruges sammen med hurtigtvirkende insulin, som vil normalisere post-prandial hyperglykæmi og reducere hyperglukagonæmi og forsinke mavetømning.

Hypotese: En dosis-respons effekt af Sitagliptin vil blive observeret på gastrisk tømning og glucagon suppression hos både nye og etablerede forsøgspersoner med T1DM.

Undersøgelsesdesign: Efter informeret samtykke (og med passende samtykke fra forsøgspersonen) vil hvert forsøgsperson med TIDM gennemgå 5 studiebesøg: Screening, del A (Sitagliptin 25 mg), del B (Sitagliptin 50 mg), del C (Sitagliptin 100 mg), og del D (placebo). Et randomiseret dobbelt-blindet forsøg med et 4-perioders crossover design vil blive brugt til at etablere en ideel Sitagliptin dosis til den voksne aldersgruppe (18-30 år). Den voksne forsøgsperson og undersøgelsespersonalet (undtagen én person) vil blive blindet over for dosen af ​​Sitagliptin, og de vil udføre alle undersøgelsesdel A, B, C og D i tilfældig rækkefølge.

Montefiore Medical Center (MMC) Undersøgelsesapotek og et af undersøgelsespersonalet (undtagen PI) vil blive afblindet til protokollen for at lave randomiseringstabellen, dispensere, kontrollere dosis af undersøgelsesmedicin og planlægge undersøgelsesbesøgene (udført af studiemedarbejder). For den pædiatriske aldersgruppe (13-17 år) vil det være enkeltblindet forsøg med enkelt stigende dosis sekventiel undersøgelse. Pædiatriske forsøgspersoner vil blive blindet for dosen af ​​Sitagliptin, og de vil alle starte med placebodelen og derefter fortsætte med undersøgelsesdelene med Sitagliptin 25 mg, 50 mg og 100 mg dosis i en sekventiel rækkefølge. Deltagerne vil blive optaget på CRC ved fire lejligheder for del A, B, C og D, og ​​hver optagelse vil være med 3-4 ugers mellemrum.

Inklusions-/eksklusionskriterier Forsøgspersoner med T1DM i aldersgruppen 12-30 år uden samtidige sygdomme undtagen behandlet hypothyroidisme vil blive rekrutteret og har også en HbA1C på mindre end 9 %. Menstruerende kvinder skal have en negativ graviditetstest. Ammende og gravide kvinder vil blive udelukket, og alle med anæmi defineret ved hæmoglobin på mindre end 12 g/dl. Også forsøgspersoner med en historie med stofmisbrug (vurderet ved sygehistorie og CRAFFT-spørgeskema, som vil blive administreret ved screeningbesøget) vil blive udelukket. Forsøgspersonen bør ikke være på anden medicin, som påvirker blodsukkeret.

Screening: Efter underskrivelse af en samtykkeerklæring vil der blive udført en screeningsevaluering op til 28 dage før studieoptagelse i CRC for del A, B, C eller D. Evalueringen vil bestå af sygehistorie, fysisk undersøgelse (herunder højde, vægt, vitale tegn og garver-stadie), og blodprøver til kliniske laboratorietests: CBC, LFT'er, amylase, lipase, kreatinin og HbA1C. Det omtrentlige volumen af ​​udtaget blod forventes at være 12 ml. CRAFFT spørgeskema vil blive administreret. Hvert forsøgsperson vil også have indsat et Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System. Den har tre dele - en glukosesensor, der indsættes subkutant, en sender, som forbinder til sensorelektroden og er fastgjort til kroppen og en modtager, som viser glukoseværdierne. Det bliver opdateret hvert 5. minut. Emnet skal have det på i 7 dage. De vil også blive bedt om at føre en log over kost, insulin og motion, mens de bærer CGMS. Vi vil forsøge at planlægge det næste besøg med i 7-dagesperioden, mens de er på CGMS, så de bliver indlagt, mens deres glukoseniveauer er relativt stabile. Vi vil give en ekstra sensor med instruktioner om, hvordan den skal bæres, hvis de ikke kan komme til næste besøg med i ugen.

Del A: Fagene vil blive optaget i CRC omkring kl. 6:30. Vitale vil blive taget. IV vil blive placeret, og der vil blive udtaget blod for at måle Stat CBC, HbA1C, leverfunktionstest, serumamylase, serumlipase og serumkreatinin. Undersøgelsen vil kun blive fortsat, hvis deres hæmoglobin er større end 12 gm/dl. Uringraviditetstest vil blive udført for alle kvindelige forsøgspersoner forud for undersøgelsen. Insulininfusion gennem den subkutane pumpe vil blive fortsat eller langtidsvirkende analog, glargin vil blive givet i henhold til hjemmeregimen.

BLODPRØVER OG MEDICINATIONER: Ca. 0700 vil der blive udtaget blodprøver inden studiestart for: glucose, insulin, glucagon, GLP-1, DPP-4 aktivitet og sitagliptin. Der vil også være blodudtagninger på følgende tidspunkter: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 timer. før det blandede måltid og 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 minutter efter. Insulinpumpens basalhastighed (eller glargin) vil blive indstillet til at fortsætte i henhold til hjemmeregimen. Sitagliptin 25 mg vil blive administreret på dette tidspunkt. Omkring 1100 (0 min.) vil insulinbolus af hurtigtvirkende insulin før morgenmad blive givet efter 0 min. Insulindosis vil være baseret på patientens sædvanlige forhold mellem insulin og kulhydrat. Denne dosis vil blive reduceret med 20-50%, og forsøgspersonen vil blive tilbudt et standard flydende måltid af Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 kalorier, 50 g kulhydrater og 12 g fedt) og bedt om at indtage det inden for en 10-15 minutters periode. Dette vil blive beriget med 1 gram [1-13C] glucose. Udløbet 13CO2 vil blive bestemt i åndedrættet ved -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Der vil blive serveret frokost efter 240 minutter, og en insulinbolus af hurtigtvirkende insulin vil blive givet gennem insulinpumpen (beregnet i henhold til individets forhold mellem insulin og kulhydrat og følsomhedsfaktor) eller gennem en insulininjektion. De vil blive i 2 timer mere til 360 min. blodprøvetagning. Blodglukosekoncentrationer vil blive målt ved sengen ved hjælp af en Analox-glukoseanalysator. Sitagliptin er en 24 timers medicin pk data vil blive opnået ved 0 og 360 min. Af sikkerhedsmæssige årsager vil forsøgspersonen blive sat på et Dexcom CGMS, og de vil bære i en uge. I denne periode vil de føre et logark, hvor de vil notere blodsukker, mad og træningsaktivitet. De vil returnere det ved at bruge en forudbetalt kuvert, som vil blive leveret. Forsøgspersonen udskrives herefter. De vil ikke blive betalt separat for transport, parkering eller børnepasning. Der kræves et cpr-nummer. Det vil blive holdt fortroligt. For mindreårige gives kompensation til forælderen, men den er beregnet til barnet.

En forsøgsperson vil blive trukket tilbage fra at deltage i undersøgelsen, hvis han/hun opfylder en af ​​følgende betingelser: 1) udvikler en kronisk sygdom 2) udvikler anæmi 3) bliver gravid 4) udvikler et vægttab på mere end 10 pund af uspecificerede årsager 5 ) tab af kontakt - hvis vi ikke er i stand til at nå et studieemne (inden for 2 måneder efter screening eller afslutning af den første undersøgelse) via telefon eller mail for at planlægge den næste aftale. Alle forsøgspersoner (der trækkes ud af undersøgelsen) vil modtage et telefonopkald og et brev med besked om, at de er blevet trukket tilbage. Blodprøver vil blive opbevaret i 20 år, fordi nogle af analyserne ikke er udviklet til nogle af hormonanalyserne. Da det er vanskeligt at udføre kliniske undersøgelser inden for pædiatri, føler vi, at det er bedre at banke blodprøver og udføre hormonanalyser, efterhånden som nyere analyser bliver tilgængelige i stedet for at gentage undersøgelsen.

Behandling af hypoglykæmi: Hvis blodsukkerværdierne hos et forsøgsperson er mindre end 55 mg/dl, IV-glukose på 5-10 gm, eller hvis blodsukkeret er mindre end 50 mg/dl, vil der blive givet 10-15 g for at modvirke lavt blodsukker. opnå euglykæmi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glucose bør korrigere hypoglykæmi. Hvis der kræves mere end 3-4 doser for at opnå euglykæmi, vil undersøgelsen blive afsluttet, og forsøgspersonerne vil blive tilbudt en måltidsbakke og blodsukker kontrolleret igen for at sikre euglykæmi. Efter afslutningen af ​​de første 2 forsøgspersoner vil datasikkerheds- og overvågningsudvalget vurdere sikkerheden af ​​protokollen, ligesom der vil blive foretaget lægemiddeldoser og justeringer af protokollen. Hvis der opstår hypoglykæmi selv med den reducerede dosis insulin, vil yderligere reduktion af insulindosis tilrådes. Det samlede blodprøvevolumen vil være 175,4 cc (3/4 kop) til del A, B, C og 121,4 cc (1/2 kop) til del D.

Hver undersøgelse vil være med 3-4 ugers mellemrum. Forud for hver del skal hæmoglobinet være >12 g/dl, og en kvindelig forsøgsperson skal teste negativ for graviditet. Del B: Vil være identisk med del A, bortset fra at Sitagliptin-dosis vil være 50 mg. Del C: Vil være identisk med del A, bortset fra at Sitagliptin-dosis vil være 100 mg. Del D: Vil være identisk med del A, bortset fra at forsøgspersonen får placebo. I alle del B, C, D vil der blive udført uringraviditetstest før besøget for alle kvindelige forsøgspersoner. Efter hver del A, B, C, D vil emnet også være på Dexcom™ Kontinuerlig glukoseovervågningssystem i 7 dage, og derefter vil de sende det tilbage til os ved hjælp af en forudbetalt postkonvolut.

Statistisk analyse Kraftberegning: Data fra et tidligere forsøg bestemte, at middelarealet under kurven (AUC) for børn med T1DM med insulin alene var 470 mg*time/dl. Det nuværende forsøg er designet til at påvise en 20 % forskel i gennemsnitlig AUC for glucose i 300 min. perioden til 376 mg*time/dl. I vores tidligere undersøgelse blev r > 0,7 noteret mellem gentagne mål (i samme forsøgspersoner), og at standardafvigelsen for vores ekskursionsmål AUC er ca. 30 %. Med disse specifikationer er den nødvendige stikprøvestørrelse 11 forsøgspersoner. Med en frafaldsrate på 40 % ville vi have brug for i alt 15 forsøgspersoner med TIDM. Effektberegninger var baseret på en alfa på 0,5 og en effekt på 80 % og en tosidet test. For at stratificere dem til nyligt debut kontra etableret debut vil vi rekruttere 15 af hver (n = 30). Dataanalyse: Blodglukoseniveauer vil blive målt, og AUC vil blive bestemt for glucose i en 300 minutters periode for alle 4 undersøgelser, og der vil blive udført en tosidet, gentagne målinger af variansanalyse. En modificeret parret t-test vil blive brugt til post hoc multiple sammenligning. Regressionsanalyse vil blive brugt til at beregne en dosisresponskurve for hvert individ, og hypotesen vil holde stik ved en signifikans på 0,05. Lignende analyser vil også blive udført for insulin og glukagon. Sitagliptins farmakokinetik vil blive analyseret med modelafhængige og modeluafhængige metoder. AUC, plasmaclearance, halveringstid og steady state volumener af distributioner vil være blandt de parametre, der bestemmes. Farmakokinetiske data vil blive analyseret ved hjælp af ADAPT II-software. De indledende kurvetilpasninger vil blive udført med den vægtede mindste kvadraters algoritme. Andre strategier vil blive påberåbt efter behov.