시타글립틴 용량 결정 연구

근거: 시타글립틴은 제2형 당뇨병 환자에서 광범위하게 연구되어 왔지만, 제1형 당뇨병에서 안전하고 효과적인 용량을 확립하기 위한 문서화된 연구는 문헌에 없습니다. GLP-1 작용제이자 시타글립틴 및 기타 관련 발표된 연구와 유사한 최종 약리학적 효과를 갖는 엑세나타이드에 대한 우리의 이전 경험은 식후 즉각적인 저혈당증을 피하기 위해 환자가 글루카곤 억제제를 인슐린. 따라서 시타글립틴을 투여할 때 인슐린 용량은 20~50% 감소합니다.

시타글립틴은 진단 후 3개월 이내에 T1DM 피험자에게 그리고 진단 후 1년 이상 된 피험자 그룹에 세 가지 다른 용량으로 제공됩니다. 쌍을 이루는 교차 디자인 연구는 부작용을 추가로 최소화하는 효과적인 포도당 강하 용량을 설정하는 것을 목표로 합니다. 또한, 1년 이상 동안 T1DM으로 진단된 18-30세 피험자만 초기(4 피험자) 연구하여 젊은 피험자를 연구에 모집하기 전에 안전성 데이터를 확립합니다. 예비 데이터를 분석하고 자금 지원을 다시 신청하기 위해 처음 두 명의 성인 피험자가 완료된 후 데이터가 눈가림 해제됩니다. 데이터 안전 모니터링 위원회는 연구가 시작되기 전과 아동이 연구에 등록되기 전에 만날 것입니다. 회의 후 안전성 데이터는 검토를 위해 IRB에 제출됩니다.

구체적인 목표: 제1형 당뇨병(T1DM)에서 식후 고혈당증을 정상화하고 고글루카곤혈증을 감소시키고 위 배출을 지연시키는 속효성 인슐린과 함께 사용할 때 시타글립틴의 안전하고 효과적인 포도당 강하 용량을 확립하는 것입니다.

가설: Sitagliptin의 용량 반응 효과는 T1DM을 가진 신규 및 기존 피험자 모두에서 위 배출 및 글루카곤 억제에 대해 관찰될 것입니다.

연구 설계: 정보에 입각한 동의(및 적절한 피험자 동의) 후, TIDM이 있는 각 피험자는 5번의 연구 방문을 받게 됩니다: 스크리닝, 파트 A(시타글립틴 25mg), 파트 B(시타글립틴 50mg), 파트 C(시타글립틴 100mg), 및 파트 D(위약). 성인 연령 그룹(18-30세)을 위한 이상적인 시타글립틴 투여량을 설정하기 위해 4주기 교차 디자인의 무작위 이중 맹검 시험이 사용될 것입니다. 성인 연구 피험자와 연구 직원(1명 제외)은 시타글립틴 용량에 대해 눈이 멀고 모든 연구 파트 A, B, C 및 D를 무작위 순서로 수행합니다.

Montefiore Medical Center(MMC) 연구 약국과 연구 직원 중 한 명(PI 제외)은 무작위 테이블 작성, 조제, 연구 약물 용량 확인 및 연구 방문 일정 잡기에 대한 프로토콜에 대해 눈가림을 해제합니다(임상 시험자가 수행함). 연구 직원). 소아 연령 그룹(13-17세)에 대해 단일 상승 용량 순차적 연구가 있는 단일 맹검 시험이 될 것입니다. 소아 연구 피험자는 시타글립틴 용량에 대해 눈이 멀게 되며 모두 위약 부분으로 시작하여 시타글립틴 25mg, 50mg 및 100mg 용량의 연구 부분을 순차적으로 진행합니다. 참가자는 파트 A, B, C 및 D에 대해 네 차례 CRC에 입장할 수 있으며 각 입장은 3-4주 간격으로 이루어집니다.

포함/제외 기준 치료된 갑상선기능저하증을 제외하고 수반되는 질병이 없는 12-30세 연령 그룹의 T1DM을 가진 피험자가 모집되고 또한 HbA1C가 9% 미만입니다. 월경 중인 여성은 임신 테스트 결과 음성 판정을 받아야 합니다. 수유부 및 임산부는 제외되며 헤모글로빈으로 정의된 빈혈이 12gm/dl 미만인 사람은 제외됩니다. 또한 약물 남용 이력이 있는 피험자(스크리닝 방문 시 시행될 병력 및 CRAFFT 설문지로 평가)는 제외됩니다. 피험자는 혈당에 영향을 미치는 다른 약물을 복용해서는 안 됩니다.

스크리닝: 동의서에 서명한 후 파트 A, B, C 또는 D에 대한 CRC 연구 등록 최대 28일 전에 스크리닝 평가가 수행됩니다. 평가는 병력, 신체 검사(신장, 체중, 활력 징후 및 무두질 병기) 및 임상 실험실 테스트를 위한 혈액 샘플: CBC, LFT, 아밀라아제, 리파아제, 크레아티닌 및 HbA1C. 대략적인 채혈량은 12ml로 예상됩니다. CRAFFT 설문지가 시행됩니다. 또한 각 피험자에게는 Dexcom™ 연속 포도당 모니터링 시스템이 삽입됩니다. 피하에 삽입되는 포도당 센서, 센서 전극에 연결되어 신체에 부착되는 송신기 및 포도당 값을 표시하는 수신기의 세 부분으로 구성됩니다. 5분마다 업데이트됩니다. 대상자는 7일 동안 착용해야 합니다. 또한, 그들은 CGMS를 착용하는 동안 식단, 인슐린 및 운동에 대한 기록을 유지하도록 요청받을 것입니다. CGMS에 있는 동안 7일 동안 다음 방문을 예약하여 포도당 수치가 비교적 안정적일 때 입원할 수 있도록 노력할 것입니다. 다음 주에 방문하지 못할 경우 착용 방법에 대한 지침이 포함된 추가 센서를 제공합니다.

파트 A: 피험자는 오전 6시 30분경에 CRC에 입장하게 됩니다. 바이탈을 가져갈 것입니다. IV를 배치하고 혈액을 채취하여 Stat CBC, HbA1C, 간 기능 검사, 혈청 아밀라아제, 혈청 리파아제 및 혈청 크레아티닌을 측정합니다. 연구는 헤모글로빈이 12gm/dl보다 큰 경우에만 계속됩니다. 소변 임신 테스트는 연구 전에 모든 여성 피험자에 대해 수행됩니다. 피하 펌프를 통한 인슐린 주입이 계속되거나 장기 작용 아날로그인 글라진이 가정 요법에 따라 제공됩니다.

혈액 샘플링 및 약물: 약 0700 기준선에서 연구 시작 전에 포도당, 인슐린, 글루카곤, GLP-1, DPP-4 활동 및 시타글립틴에 대한 혈액 샘플을 채취합니다. 또한 -240분, -180분, -60분, 0분, 4시간에 혈액을 채취합니다. 혼합 식사 전과 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360분 후에. 인슐린 펌프 기저율(또는 글라진)은 가정 요법에 따라 계속되도록 설정됩니다. 이때 시타글립틴 25mg을 투여한다. 약 1100(0분)에 속효성 인슐린의 아침 식사 전 인슐린 볼루스가 0분에 주어질 것입니다. 인슐린 용량은 환자의 일반적인 인슐린 대 탄수화물 비율에 따라 결정됩니다. 이 복용량은 20-50% 감소하고 피험자에게는 Boost High Protein Drink, 12 Oz의 표준 액체 식사가 제공됩니다. (칼로리 360칼로리, 탄수화물 50g, 지방 12g) 10~15분 간격으로 섭취하도록 했다. 이것은 1g의 [1- 13C] 포도당으로 농축됩니다. 만료된 13CO2는 -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360분에 호흡으로 결정됩니다. 점심 식사는 240분 후에 제공되며 속효성 인슐린의 인슐린 볼루스는 인슐린 펌프(피험자의 인슐린 대 탄수화물 비율 및 민감도 인자에 따라 계산됨) 또는 인슐린 주사를 통해 제공됩니다. 그들은 360 분 채혈을 위해 2 시간 더 머무를 것입니다. 혈당 농도는 침대 옆에서 Analox 포도당 분석기를 사용하여 측정됩니다. 24시간 투약인 시타글립틴의 pk 데이터는 0분과 360분에 얻을 수 있습니다. 안전상의 이유로 피험자는 Dexcom CGMS를 착용하고 일주일 동안 착용합니다. 이 기간 동안 그들은 혈당, 음식 및 운동 활동을 기록하는 로그 시트를 보관합니다. 그들은 제공될 선불 봉투를 사용하여 그것을 돌려줄 것입니다. 이후 피험자는 퇴원한다. 교통비, 주차비, 탁아비를 별도로 지불하지 않습니다. 사회 보장 번호가 필요합니다. 기밀로 유지됩니다. 미성년자의 경우 보상은 부모에게 주어지지만 이는 아동을 위한 것입니다.

피험자는 다음 조건 중 하나를 충족하는 경우 연구 참여에서 제외됩니다: 1) 만성 질환이 발생함 2) 빈혈이 발생함 3) 임신하게 됨 4) 불특정한 이유로 10파운드 이상의 체중 감소가 발생함 5 ) 연락 두절 - 다음 약속 일정을 잡기 위해 전화나 우편으로 연구 대상자와 연락이 닿지 않는 경우(선별 또는 첫 연구 완료 후 2개월 이내). 모든 연구 피험자(연구에서 제외됨)는 철회되었음을 알리는 전화 및 편지를 받게 됩니다. 혈액 샘플은 일부 호르몬 분석을 위해 개발되지 않았기 때문에 20년 동안 보관됩니다. 소아과에서 임상 연구를 수행하는 것은 어렵기 때문에 연구를 반복하는 것보다 혈액 샘플을 보관하고 새로운 분석법이 출시됨에 따라 호르몬 분석을 수행하는 것이 더 낫다고 생각합니다.

저혈당증의 치료 : 피험자의 혈당치가 55 mg/dl 미만인 경우, IV glucose 5-10gm, 또는 혈당이 50 mg/dl 미만인 경우, 저혈당에 대응하기 위해 10-15 g을 투여합니다. euglycemia 달성 (90-130 mg/dl). 1~2회 용량의 IV 포도당은 저혈당증을 교정해야 합니다. 정상혈당증을 달성하기 위해 3-4회 이상의 용량이 필요한 경우, 연구를 종료하고 피험자에게 식사 트레이를 제공하고 정상혈당증을 보장하기 위해 혈당을 재검사합니다. 처음 2개의 연구 대상이 완료되면 데이터 안전 및 모니터링 위원회가 프로토콜의 안전성을 평가하고 약물 용량과 프로토콜을 조정할 것입니다. 인슐린 용량을 줄여도 저혈당증이 나타나면 인슐린 용량을 더 줄여야 한다. 총 채혈량은 175.4입니다. 파트 A, B, C의 경우 cc(3/4컵), 파트 D의 경우 121.4cc(1/2컵).

각 연구는 3-4주 간격으로 진행됩니다. 각 분만 전에 헤모글로빈은 >12g/dl이어야 하며 여성 대상자는 임신에 대해 음성 검사를 받아야 합니다. 파트 B: 시타글립틴 용량이 50mg인 것을 제외하고는 파트 A와 동일합니다. 파트 C: 시타글립틴 용량이 100mg인 것을 제외하고는 파트 A와 동일합니다. 파트 D: 연구 피험자가 위약을 받는다는 점을 제외하면 파트 A와 동일합니다. 모든 파트 B, C, D에서 소변 임신 테스트는 모든 여성 피험자에 대해 방문 전에 수행됩니다. 또한 각 파트 A, B, C, D 후에 피험자는 7일 동안 Dexcom™ 연속 포도당 모니터링 시스템에 있게 되며 그 후에 선불 우편 봉투를 사용하여 저희에게 다시 보내드립니다.

통계 분석 검정력 계산: 이전 시험의 데이터에서 인슐린만 사용한 T1DM 소아의 평균 곡선하 면적(AUC)이 470mg*hr/dl인 것으로 나타났습니다. 현재 시도는 376mg*hr/dl까지 300분 동안 포도당에 대한 평균 AUC의 20% 차이를 감지하도록 설계되었습니다. 이전 연구에서 반복 측정(동일한 대상에서) 사이에 r > 0.7이 나타났고 일탈 측정 AUC의 표준 편차는 약 30%였습니다. 이러한 사양에서 필요한 샘플 크기는 11개 주제입니다. 탈락률이 40%이면 TIDM이 있는 총 15명의 피험자가 필요합니다. 검정력 계산은 알파 0.5와 검정력 80% 및 양측 테스트를 기반으로 했습니다. 최근 발병 대 기존 발병으로 계층화하기 위해 각각 15명을 모집합니다(n = 30). 데이터 분석: 혈당 수치를 측정하고 모든 4개 연구에 대해 300분 동안 포도당에 대한 AUC를 결정하고 양측 반복 측정 분산 분석을 수행할 것입니다. 수정된 대응 t-테스트는 사후 다중 비교에 사용됩니다. 회귀 분석은 각 개인에 대한 용량 반응 곡선을 계산하는 데 사용되며 가설은 0.05의 유의성에서 참입니다. 유사한 분석이 인슐린 및 글루카곤에 대해서도 수행될 것이다. 시타글립틴의 약동학은 모델 의존적 및 모델 독립적인 수단에 의해 분석될 것입니다. AUC, 혈장 청소율, 반감기 및 분포의 정상 상태 부피는 결정된 매개변수 중 하나입니다. 약동학 데이터는 ADAPT II 소프트웨어를 사용하여 분석됩니다. 초기 곡선 맞춤은 가중 최소 제곱 알고리즘으로 수행됩니다. 다른 전략은 적절하게 호출됩니다.