Sitagliptin-dosebestemmelsesstudie

Begrunnelse: Sitagliptin har blitt omfattende studert hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, men det er ingen dokumenterte studier i litteraturen for å etablere en sikker og effektiv dose ved type 1 diabetes mellitus. Vår tidligere erfaring med exenatid, som er en GLP-1-agonist og også med lignende farmakologiske slutteffekter som Sitagliptin og andre relaterte publiserte studier tyder på at insulindosen for å unngå umiddelbar post-prandial hypoglykemi må reduseres når pasienter administrerer glukagondempere i forbindelse med insulin. Derfor vil dosen av insulin reduseres med 20-50 % når Sitagliptin skal administreres.

Sitagliptin vil bli gitt i tre forskjellige doser til T1DM-individer innen 3 måneder etter diagnosen og også til en gruppe personer > 1 år etter diagnosen. En paret crossover-designstudie tar sikte på å etablere en effektiv glukosesenkende dose som i tillegg vil minimere bivirkninger. Videre vil kun 18-30 år gamle forsøkspersoner som er diagnostisert med T1DM i ett år eller mer bli studert initialt (4 forsøkspersoner) for å etablere sikkerhetsdata før yngre forsøkspersoner rekrutteres til studien. Dataene vil bli fjernet etter fullføring av de to første voksne forsøkspersonene for å analysere foreløpige data og også for å søke om finansiering på nytt. Datasikkerhetsovervåkingsrådet vil møtes før studiestart og før barn blir registrert i studien. Sikkerhetsdataene etter møtet vil bli sendt til IRB for gjennomgang.

Spesifikt mål: Å etablere en sikker og effektiv glukosesenkende dose av Sitagliptin ved type 1 diabetes (T1DM) når det brukes sammen med hurtigvirkende insulin som vil normalisere postprandial hyperglykemi og redusere hyperglukagonemi og forsinke magetømming.

Hypotese: En dose-respons-effekt av Sitagliptin vil bli observert på gastrisk tømming og glukagonsuppresjon hos både nye og etablerte pasienter med T1DM.

Studiedesign: Etter informert samtykke (og med passende samtykke fra forsøkspersonen), vil hvert forsøksperson med TIDM gjennomgå 5 studiebesøk: Screening, Del A (Sitagliptin 25 mg), Del B (Sitagliptin 50 mg), Del C (Sitagliptin 100 mg), og del D (placebo). En randomisert dobbeltblindet studie med et 4-perioders crossover-design vil bli brukt for å etablere en ideell Sitagliptin-dose for den voksne aldersgruppen (18-30 år). Den voksne studiepersonen og studiepersonalet (unntatt én person) vil bli blindet for dosen av Sitagliptin og de vil gjøre alle studiedelene A, B, C og D i tilfeldig rekkefølge.

Montefiore Medical Center (MMC) Undersøkelsesapotek og en av studiepersonalet (unntatt PI) vil bli avblindet til protokollen for å gjøre randomiseringstabellen, dispensere, sjekke dosen av studiemedisinen og planlegge studiebesøkene (gjort av studiepersonell). For den pediatriske aldersgruppen (13-17 år) vil det være enkeltblindet studie med sekvensiell studie med enkel stigende dose. Pediatriske forsøkspersoner vil bli blindet for dosen av Sitagliptin, og de vil alle starte med placebodelen og deretter fortsette med studiedelene med Sitagliptin 25 mg, 50 mg og 100 mg dose i sekvensiell rekkefølge. Deltakerne vil bli tatt opp til CRC ved fire anledninger for delene A, B, C og D og hver opptak vil ha 3-4 ukers mellomrom.

Inklusjons-/eksklusjonskriterier Personer med T1DM i aldersgruppen 12-30 år uten noen samtidige sykdommer bortsett fra behandlet hypotyreose vil rekrutteres og har også en HbA1C mindre enn 9 %. Menstruerende kvinner må ha negativ graviditetstest. Ammende og gravide kvinner vil bli ekskludert og alle med anemi definert av hemoglobin på mindre enn 12 g/dl. Også forsøkspersoner med en historie med rusmisbruk (vurdert ved medisinsk historie og CRAFFT-spørreskjema som vil bli administrert ved screeningbesøket) vil bli ekskludert. Personen skal ikke bruke andre medisiner som påvirker blodsukkeret.

Screening: Etter å ha signert et samtykkeskjema, vil en screeningsevaluering bli utført inntil 28 dager før studieregistrering i CRC for delene A, B, C eller D. Evalueringen vil bestå av sykehistorie, fysisk undersøkelse (inkludert høyde, vekt, vitale tegn og tannerstadie), og blodprøver for kliniske laboratorietester: CBC, LFT, amylase, lipase, kreatinin og HbA1C. Det omtrentlige volumet av tatt blod forventes å være 12 ml. CRAFFT spørreskjema vil bli administrert. Hvert forsøksperson vil også ha et Dexcom™-system for kontinuerlig glukoseovervåking. Den har tre deler – en glukosesensor som settes inn subkutant, en sender som kobles til sensorelektroden og festes til kroppen og en mottaker som viser glukoseverdiene. Den oppdateres hvert 5. minutt. Motivet må ha den på i 7 dager. De vil også bli bedt om å føre en logg over kosthold, insulin og trening mens de har på seg CGMS. Vi vil prøve å planlegge neste besøk i 7-dagersperioden mens de er på CGMS slik at de blir innlagt mens glukosenivåene deres er relativt stabile. Vi vil gi en ekstra sensor med instruksjoner om hvordan den skal bæres i tilfelle de ikke kan komme til neste besøk med i uken.

Del A: Fagene vil bli tatt opp i CRC rundt 06:30. Vitale vil bli tatt. IV vil bli plassert og blod vil bli tatt for å måle Stat CBC, HbA1C, leverfunksjonstester, serumamylase, serumlipase og serumkreatinin. Studien vil bare fortsette hvis hemoglobinnivået er større enn 12 g/dl. Uringraviditetstest vil bli utført for alle kvinnelige forsøkspersoner før studien. Insulininfusjon gjennom den subkutane pumpen vil fortsette eller langtidsvirkende analog, glargin vil bli gitt i henhold til hjemmeregime.

BLODPRØVE OG MEDISERINGER: Omtrent kl. 0700 vil det bli tatt blodprøver før studiestart for: glukose, insulin, glukagon, GLP-1, DPP-4 aktivitet og Sitagliptin. Det vil også bli tatt blodprøver på følgende tidspunkter: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 timer. før det blandede måltidet og 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 minutter etter. Insulinpumpens basaldose (eller glargin) vil bli satt til å fortsette i henhold til hjemmeregime. Sitagliptin 25 mg vil bli administrert på dette tidspunktet. Rundt 1100 (0 min) vil insulinbolusen med hurtigvirkende insulin før frokost gis etter 0 min. Insulindosen vil være basert på pasientens vanlige forhold mellom insulin og karbohydrat. Denne dosen vil reduseres med 20-50 % og forsøkspersonen vil bli tilbudt et standard flytende måltid med Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 kalorier, 50 g karbohydrater og 12 g fett) og bedt om å konsumere det innen en 10-15 minutters periode. Dette vil bli beriket med 1 gram [1-13C] glukose. Utløpt 13CO2 vil bli bestemt i pusten ved -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Lunsj vil bli gitt etter 240 minutter, og en insulinbolus med hurtigvirkende insulin vil bli gitt gjennom insulinpumpen (beregnet i henhold til pasientens forhold mellom insulin og karbohydrater og sensitivitetsfaktor) eller gjennom en insulininjeksjon. De blir værende i 2 timer til for 360 min blodprøvetaking. Blodsukkerkonsentrasjoner vil bli målt ved sengen ved hjelp av en Analox-glukoseanalysator. Sitagliptin som er en 24 timers medisinering pk-data vil bli innhentet ved 0 og 360 min. Av sikkerhetsgrunner vil forsøkspersonen bli satt på en Dexcom CGMS og de vil ha på seg i en uke. I løpet av denne perioden vil de føre et loggark der de vil notere blodsukkeret, maten og treningsaktiviteten. De vil returnere det ved å bruke en forhåndsbetalt konvolutt som vil bli levert. Emnet vil bli utskrevet etter dette. De vil ikke bli betalt separat for transport, parkering eller barnepass. Et personnummer vil være nødvendig. Det vil bli holdt konfidensielt. For mindreårige vil erstatning bli gitt til forelderen, men den er beregnet på barnet.

En forsøksperson vil bli trukket tilbake fra å delta i studien hvis han/hun oppfyller noen av følgende betingelser: 1) utvikler en kronisk sykdom 2) utvikler anemi 3) blir gravid 4) utvikler et vekttap på mer enn 10 pund av uspesifiserte årsaker 5 ) tap av kontakt - hvis vi ikke klarer å nå et studieemne (innen 2 måneder etter screening eller fullføring av den første studien) via telefon eller mail for å planlegge neste avtale. Alle studieobjekter (som trekkes fra studien) vil motta en telefonsamtale og et brev med beskjed om at de er trukket ut. Blodprøver vil bli oppbevart i 20 år fordi noen av analysene ikke er utviklet for noen av hormonanalysene. Siden det er vanskelig å utføre kliniske studier i pediatri, føler vi at det er bedre å banke blodprøver og utføre hormonanalyser etter hvert som nyere analyser blir tilgjengelige i stedet for å gjenta studien.

Behandling av hypoglykemi: Hvis blodsukkerverdier hos en person er mindre enn 55 mg/dl, IV-glukose på 5-10 gm, eller hvis blodsukker mindre enn 50 mg/dl, vil 10-15 g bli administrert for å motvirke lavt blodsukker. oppnå euglykemi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glukose skal korrigere hypoglykemi. Hvis det kreves mer enn 3-4 doser for å oppnå euglykemi, vil studien bli avsluttet og forsøkspersonene vil bli tilbudt et måltidsbrett og blodsukkersjekket på nytt for å sikre euglykemi. Etter fullføring av de to første studieemnene vil datasikkerhets- og overvåkingskomiteen vurdere sikkerheten til protokollen, samt medikamentdoser og justeringer av protokollen. Hvis hypoglykemi oppstår selv med redusert insulindose, vil ytterligere reduksjon i insulindose anbefales. Det totale blodprøvevolumet vil være 175,4 cc (3/4 kopp) for del A, B, C og 121,4 cc (1/2 kopp) for del D.

Hver studie vil ha 3-4 ukers mellomrom. Før hver del må hemoglobinet være >12 g/dl, og en kvinnelig forsøksperson bør teste negativt for graviditet. Del B: Vil være identisk som del A bortsett fra at Sitagliptin-dosen vil være 50 mg. Del C: Vil være identisk som del A bortsett fra at Sitagliptin-dosen vil være 100 mg. Del D: Vil være identisk som del A bortsett fra at studiepersonen vil få placebo. I alle delene B, C, D vil det bli utført uringraviditetstest før besøket for alle kvinnelige forsøkspersoner. Også etter hver del A, B, C, D vil emnet være på Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System i 7 dager, og etter det vil de sende det tilbake til oss med en forhåndsbetalt postkonvolutt.

Statistisk analyse Kraftberegning: Data fra en tidligere studie viste at gjennomsnittlig areal under kurven (AUC) for barn med T1DM med insulin alene var 470 mg*time/dl. Den nåværende studien er designet for å oppdage en 20 % forskjell i gjennomsnittlig AUC for glukose i løpet av 300 minutter til 376 mg*time/dl. I vår forrige studie ble r > 0,7 notert mellom gjentatte mål (i samme fag) og at standardavviket for vårt ekskursjonsmål AUC er omtrent 30 %. Med disse spesifikasjonene er den nødvendige prøvestørrelsen 11 fag. Med en frafallsrate på 40 % ville vi trenge totalt 15 forsøkspersoner med TIDM. Effektberegninger var basert på en alfa på 0,5 og en effekt på 80 % og en tosidet test. For å stratifisere dem til nylig debut kontra etablert debut vil vi rekruttere 15 av hver (n = 30). Dataanalyse: Blodsukkernivåer vil bli målt og AUC vil bli bestemt for glukose i en 300-minutters tidsperiode for alle 4 studiene og en tosidig, gjentatt variansanalyse vil bli utført. En modifisert paret t-test vil bli brukt for post hoc multippel sammenligning. Regresjonsanalyse vil bli brukt til å beregne en doseresponskurve for hvert individ og hypotesen vil holde sann ved en signifikans på 0,05. Tilsvarende analyser vil også bli utført for insulin og glukagon. Sitagliptins farmakokinetikk vil bli analysert med modellavhengige og modelluavhengige metoder. AUC, plasmaclearance, halveringstid og steady state distribusjonsvolumer vil være blant parametrene som bestemmes. Farmakokinetiske data vil bli analysert med ADAPT II-programvare. De første kurvetilpasningene vil bli utført med den vektede minste kvadraters algoritme. Andre strategier vil bli påberopt etter behov.