Estudio de determinación de dosis de sitagliptina

Justificación: la sitagliptina se ha estudiado ampliamente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero no hay estudios documentados en la literatura para establecer una dosis segura y eficaz en la diabetes mellitus tipo 1. Nuestra experiencia previa con exenatida, que es un agonista de GLP-1 y también con efectos farmacológicos finales similares a los de la sitagliptina y otros estudios publicados relacionados, sugieren que para evitar la hipoglucemia posprandial inmediata, es necesario reducir la dosis de insulina cuando los pacientes administran supresores de glucagón junto con insulina. Por lo tanto, la dosis de insulina se reducirá en un 20-50 % cuando se administre sitagliptina.

La sitagliptina se administrará en tres dosis diferentes a sujetos con DM1 en un plazo de 3 meses desde el diagnóstico y también a un grupo de sujetos > 1 año desde su diagnóstico. Un estudio de diseño cruzado emparejado tiene como objetivo establecer una dosis efectiva para reducir la glucosa que además minimice los efectos secundarios. Además, solo se estudiarán inicialmente (4 sujetos) sujetos de 18 a 30 años de edad a quienes se les haya diagnosticado DM1 durante un año o más para establecer los datos de seguridad antes de reclutar sujetos más jóvenes para el estudio. Los datos se desbloquearán después de completar los dos primeros sujetos adultos para analizar los datos preliminares y también para volver a solicitar financiación. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos se reunirá antes del inicio del estudio y antes de que los niños se inscriban en el estudio. Los datos de seguridad después de la reunión se enviarán al IRB para su revisión.

Objetivo específico: establecer una dosis hipoglucemiante segura y eficaz de sitagliptina en la diabetes tipo 1 (DM1) cuando se usa junto con insulina de acción rápida que normalizará la hiperglucemia posprandial y reducirá la hiperglucagonemia y retrasará el vaciado gástrico.

Hipótesis: Se observará un efecto dosis-respuesta de la sitagliptina sobre el vaciado gástrico y la supresión del glucagón en sujetos nuevos y establecidos con DM1.

Diseño del estudio: Tras el consentimiento informado (y con el consentimiento apropiado del sujeto), cada sujeto con TIDM se someterá a 5 visitas de estudio: Detección, Parte A (Sitagliptina 25 mg), Parte B (Sitagliptina 50 mg), Parte C (Sitagliptina 100 mg), y Parte D (placebo). Se utilizará un ensayo aleatorizado doble ciego con un diseño cruzado de 4 períodos para establecer una dosis ideal de sitagliptina para el grupo de edad adulto (18-30 años). Los sujetos adultos del estudio y el personal del estudio (excepto una persona) no conocerán la dosis de sitagliptina y realizarán todas las Partes A, B, C y D del estudio en orden aleatorio.

La farmacia de investigación del Montefiore Medical Center (MMC) y uno de los miembros del personal del estudio (excluyendo al PI) no estarán cegados al protocolo para hacer la tabla de aleatorización, dispensar, verificar la dosis del medicamento del estudio y programar las visitas del estudio (realizadas por el persona del personal del estudio). Para el grupo de edad pediátrica (13-17 años) será un ensayo simple ciego con un estudio secuencial de dosis única ascendente. Los sujetos del estudio pediátrico no conocerán la dosis de sitagliptina y todos comenzarán con la parte del placebo y luego continuarán con las partes del estudio con dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg de sitagliptina en un orden secuencial. Los participantes serán admitidos en el CRC en cuatro ocasiones para las Partes A, B, C y D y cada admisión tendrá un intervalo de 3 a 4 semanas.

Criterios de inclusión/exclusión Se reclutarán sujetos con DM1 en el grupo de edad de 12 a 30 años sin ninguna enfermedad concomitante excepto hipotiroidismo tratado y que también tengan una HbA1C inferior al 9 %. Las mujeres que menstrúan deben tener una prueba de embarazo negativa. Serán excluidas las mujeres lactantes y embarazadas y toda persona con anemia definida por Hemoglobina menor a 12 gm/dl. Asimismo, se excluirán los sujetos con antecedentes de abuso de sustancias (evaluados mediante la historia clínica y el cuestionario CRAFFT que se administrará en la visita de selección). El sujeto no debe tomar ningún otro medicamento que afecte los niveles de azúcar en la sangre.

Evaluación: Después de firmar un formulario de consentimiento, se realizará una evaluación de detección hasta 28 días antes de la inscripción en el estudio en el CRC para las Partes A, B, C o D. La evaluación consistirá en la historia clínica, el examen físico (incluida la estatura, peso, signos vitales y estadificación de bronceado), y muestras de sangre para exámenes de laboratorio clínico: CBC, LFTs, amilasa, lipasa, creatinina y HbA1C. Se espera que el volumen aproximado de sangre extraída sea de 12 ml. Se administrará el cuestionario CRAFFT. Además, a cada sujeto se le insertará un sistema de monitoreo continuo de glucosa Dexcom™. Tiene tres partes: un sensor de glucosa que se inserta por vía subcutánea, un transmisor que se conecta al electrodo del sensor y se adhiere al cuerpo y un receptor que muestra los valores de glucosa. Se actualiza cada 5 minutos. El sujeto deberá usarlo durante 7 días. Además, se les pedirá que lleven un registro de la dieta, la insulina y el ejercicio mientras usan el CGMS. Intentaremos programar la próxima visita en el período de 7 días mientras estén en el CGMS para que sean admitidos mientras sus niveles de glucosa son relativamente estables. Le daremos un sensor adicional con instrucciones sobre cómo usarlo en caso de que no pueda venir a la próxima visita en la semana.

Parte A: Los sujetos serán admitidos en el CRC alrededor de las 6:30 AM. Se tomarán signos vitales. Se colocará una vía intravenosa y se extraerá sangre para medir Stat CBC, HbA1C, pruebas de función hepática, amilasa sérica, lipasa sérica y creatinina sérica. Se continuará con el estudio solo si su hemoglobina es superior a 12 g/dl. Se realizará una prueba de embarazo en orina para todas las mujeres antes del estudio. Se continuará con la infusión de insulina a través de la bomba subcutánea o se administrará un análogo de acción prolongada, glargina, según el régimen domiciliario.

MUESTREO DE SANGRE Y MEDICAMENTOS: aproximadamente a las 07:00, se extraerán muestras de sangre de referencia antes del inicio del estudio para: glucosa, insulina, glucagón, GLP-1, actividad de DPP-4 y sitagliptina. Además, habrá extracciones de sangre en los siguientes puntos de tiempo: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 hrs. antes de la comida mixta ya los 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min después. El índice basal de la bomba de insulina (o glargina) se configurará para continuar según el régimen en el hogar. En este momento se administrará sitagliptina 25 mg. Alrededor de las 1100 (0 min), el bolo de insulina de acción rápida antes del desayuno se administrará a las 0 min. La dosis de insulina se basará en la relación habitual entre insulina y carbohidratos del paciente. Esta dosis se reducirá en un 20-50% y se le ofrecerá al sujeto una comida líquida estándar de Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 calorías, 50 g de carbohidratos y 12 g de grasa) y pidió consumirlo en un período de 10-15 minutos. Este se enriquecerá con 1 gramo de glucosa [1-13C]. El 13CO2 espirado se determinará en el aliento a -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Se proporcionará el almuerzo después de 240 minutos y se administrará un bolo de insulina de acción rápida a través de la bomba de insulina (calculado según la proporción de insulina a carbohidratos y el factor de sensibilidad del sujeto) o a través de una inyección de insulina. Permanecerán 2 horas más para la extracción de sangre de 360 ​​min. Las concentraciones de glucosa en sangre se medirán al lado de la cama usando un analizador de glucosa Analox. La sitagliptina, que es un medicamento de 24 horas, se obtendrán datos de pk a los 0 y 360 min. Por razones de seguridad, los sujetos se colocarán en un CGMS Dexcom y se usarán durante una semana. Durante este periodo llevarán una hoja de registro en la que anotarán la actividad glucémica, alimentaria y de ejercicio. Lo devolverán utilizando un sobre prepago que se le proporcionará. El sujeto será dado de alta después de esto. No se les pagará por separado el transporte, estacionamiento o cuidado de niños. Se requerirá un número de seguro social. Se mantendrá confidencial. En el caso de los menores, la compensación se dará al progenitor, pero está destinada al hijo.

Se retirará a un sujeto de participar en el estudio si cumple alguna de las siguientes condiciones: 1) desarrolla una enfermedad crónica 2) desarrolla anemia 3) queda embarazada 4) desarrolla una pérdida de peso de más de 10 libras por razones no especificadas 5 ) pérdida de contacto: si no podemos comunicarnos con un sujeto del estudio (dentro de los 2 meses posteriores a la selección o la finalización del primer estudio) por teléfono o correo para programar la próxima cita. Todos los sujetos del estudio (que se retiran del estudio) recibirán una llamada telefónica y una carta notificándoles que se han retirado. Las muestras de sangre se conservarán durante 20 años porque algunos de los ensayos no se han desarrollado para algunos de los análisis hormonales. Dado que es difícil realizar estudios clínicos en pediatría, creemos que es mejor almacenar muestras de sangre y realizar análisis hormonales a medida que se disponga de nuevos ensayos en lugar de repetir el estudio.

Tratamiento de la hipoglucemia: si los valores de glucosa en sangre en un sujeto son inferiores a 55 mg/dl, glucosa IV de 5 a 10 g, o si la glucosa en sangre es inferior a 50 mg/dl, se administrarán 10 a 15 g para contrarrestar los niveles bajos de glucosa en sangre para alcanzar la euglucemia (90-130 mg/dl). 1-2 dosis de glucosa IV deben corregir la hipoglucemia. Si se requieren más de 3 o 4 dosis para lograr la euglucemia, el estudio finalizará y se ofrecerá a los sujetos una bandeja de comida y se volverá a controlar el nivel de azúcar en la sangre para garantizar la euglucemia. Después de la finalización de los primeros 2 sujetos de estudio, el comité de monitoreo y seguridad de datos evaluará la seguridad del protocolo, así como las dosis de medicamentos y se realizarán ajustes al protocolo. Si se produce hipoglucemia incluso con la dosis reducida de insulina, se recomendará una mayor reducción de la dosis de insulina. El volumen total de extracción de sangre será de 175,4 cc (3/4 taza) para la Parte A, B, C y 121,4 cc (1/2 taza) para la Parte D.

Cada estudio tendrá una diferencia de 3 a 4 semanas. Antes de cada parte, la hemoglobina debe ser >12 g/dl y una mujer debe tener una prueba de embarazo negativa. Parte B: será idéntica a la parte A excepto que la dosis de sitagliptina será de 50 mg. Parte C: será idéntica a la parte A excepto que la dosis de sitagliptina será de 100 mg. Parte D: será idéntica a la parte A, excepto que el sujeto del estudio recibirá un placebo. En todas las Partes B, C, D, la prueba de embarazo en orina se realizará antes de la visita para todas las mujeres. Además, después de cada Parte A, B, C, D, el sujeto estará en el Sistema de control continuo de glucosa Dexcom™ durante 7 días y luego nos lo enviarán de vuelta mediante un sobre de correo prepago.

Cálculo de la potencia del análisis estadístico: Los datos de un ensayo anterior determinaron que el área media bajo la curva (AUC) para niños con DM1 con insulina sola era de 470 mg*h/dl. El ensayo actual está diseñado para detectar una diferencia del 20 % en el AUC medio de la glucosa en el período de 300 min a 376 mg*h/dl. En nuestro estudio anterior, se observó r > 0,7 entre medidas repetidas (en los mismos sujetos) y que la desviación estándar para nuestra medida de excursión AUC es de aproximadamente 30 %. Con estas especificaciones el tamaño de muestra necesario es de 11 sujetos. Con una tasa de abandono del 40% necesitaríamos un total de 15 sujetos con TIDM. Los cálculos de potencia se basaron en un alfa de 0,5 y una potencia del 80 % y una prueba de dos colas. Para estratificarlos en inicio reciente Vs inicio establecido reclutaremos 15 de cada uno (n = 30). Análisis de datos: se medirán los niveles de glucosa en sangre y se determinará el AUC para la glucosa durante un período de tiempo de 300 minutos para los 4 estudios y se realizará un análisis de varianza de medidas repetidas de dos colas. Se utilizará una prueba t pareada modificada para la comparación múltiple post hoc. El análisis de regresión se utilizará para calcular una curva de respuesta a la dosis para cada individuo y la hipótesis se cumplirá con una significación de 0,05. También se realizarán análisis similares para la insulina y el glucagón. La farmacocinética de la sitagliptina se analizará por medios dependientes e independientes del modelo. El AUC, el aclaramiento plasmático, la vida media y los volúmenes de distribución en estado estacionario estarán entre los parámetros determinados. Los datos farmacocinéticos se analizarán utilizando el software ADAPT II. Los ajustes iniciales de la curva se realizarán con el algoritmo de mínimos cuadrados ponderados. Se invocarán otras estrategias según corresponda.