Estudo de Determinação de Dose de Sitagliptina

Justificativa: A sitagliptina foi extensivamente estudada em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, mas não há estudos documentados na literatura para estabelecer uma dose segura e eficaz no diabetes mellitus tipo 1. Nossa experiência anterior com exenatida, que é um agonista de GLP-1 e também com efeitos farmacológicos finais semelhantes aos da sitagliptina e outros estudos publicados relacionados sugerem que, para evitar hipoglicemia pós-prandial imediata, a dose de insulina precisa ser reduzida quando os pacientes administram supressores de glucagon em conjunto com insulina. Assim, a dose de insulina será diminuída em 20-50% quando a Sitagliptina for administrada.

A sitagliptina será administrada em três doses diferentes para indivíduos com DM1 dentro de 3 meses após o diagnóstico e também em um grupo de indivíduos > 1 ano após o diagnóstico. Um estudo de design cruzado emparelhado visa estabelecer uma dose eficaz de redução da glicose que, além disso, minimize os efeitos colaterais. Além disso, apenas indivíduos de 18 a 30 anos diagnosticados com DM1 por um ano ou mais serão estudados inicialmente (4 indivíduos) para estabelecer dados de segurança antes de indivíduos mais jovens serem recrutados para o estudo. Os dados serão revelados após a conclusão dos dois primeiros assuntos adultos, a fim de analisar os dados preliminares e também para solicitar novamente o financiamento. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados se reunirá antes do início do estudo e antes que as crianças sejam inscritas no estudo. Os dados de segurança após a reunião serão submetidos ao IRB para análise.

Objetivo Específico: Estabelecer uma dose segura e eficaz de sitagliptina para redução da glicose no diabetes tipo 1 (DM1) quando usada junto com insulina de ação rápida que irá normalizar a hiperglicemia pós-prandial e reduzir a hiperglucagonemia e retardar o esvaziamento gástrico.

Hipótese: Um efeito dose-resposta da sitagliptina será observado no esvaziamento gástrico e na supressão do glucagon em indivíduos novos e estabelecidos com DM1.

Desenho do estudo: Após o consentimento informado (e com o consentimento apropriado do sujeito), cada sujeito com TIDM será submetido a 5 visitas do estudo: Triagem, Parte A (Sitagliptina 25 mg), Parte B (Sitagliptina 50 mg), Parte C (Sitagliptina 100 mg), e Parte D (Placebo). Um estudo randomizado duplo-cego com um desenho cruzado de 4 períodos será usado para estabelecer uma dose ideal de Sitagliptina para a faixa etária adulta (18-30 anos). O sujeito adulto do estudo e a equipe do estudo (exceto uma pessoa) serão cegos para a dose de Sitagliptina e farão todas as Partes A, B, C e D do estudo em ordem aleatória.

Montefiore Medical Center (MMC) A farmácia de investigação e um dos funcionários do estudo (excluindo o PI) não serão cegos ao protocolo para fazer a tabela de randomização, dispensar, verificar a dose da medicação do estudo e agendar as visitas do estudo (feitas pelo funcionário do estudo). Para a faixa etária pediátrica (13-17 anos), será um estudo simples cego com estudo sequencial de dose única ascendente. Os participantes do estudo pediátrico serão cegos para a dose de sitagliptina e todos começarão com a parte do placebo e, em seguida, prosseguirão com as partes do estudo com as doses de 25 mg, 50 mg e 100 mg de sitagliptina em uma ordem sequencial. Os participantes serão admitidos no CRC em quatro ocasiões para as Partes A, B, C e D e cada admissão terá um intervalo de 3 a 4 semanas.

Critérios de inclusão/exclusão Indivíduos com DM1 na faixa etária de 12 a 30 anos sem nenhuma doença concomitante, exceto hipotireoidismo tratado, serão recrutados e também terão HbA1C inferior a 9%. Mulheres menstruadas devem ter um teste de gravidez negativo. Serão excluídas mulheres lactantes e grávidas e qualquer pessoa com anemia definida por Hemoglobina inferior a 12 gm/dl. Além disso, serão excluídos indivíduos com histórico de abuso de substâncias (avaliado por histórico médico e questionário CRAFFT que será aplicado na visita de triagem). O sujeito não deve tomar nenhum outro medicamento que afete os açúcares no sangue.

Triagem: Após assinar um termo de consentimento, uma avaliação de triagem será realizada até 28 dias antes da inscrição no CRC para as Partes A, B, C ou D. A avaliação consistirá de histórico médico, exame físico (incluindo altura, peso, sinais vitais e estadiamento de tanner) e amostras de sangue para exames laboratoriais clínicos: hemograma, testes da função hepática, amilase, lipase, creatinina e HbA1C. Espera-se que o volume aproximado de sangue coletado seja de 12 ml. O questionário CRAFFT será administrado. Além disso, cada indivíduo terá um Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose Dexcom™ inserido. Tem três partes - um sensor de glicose que é inserido por via subcutânea, um transmissor que se conecta ao eletrodo do sensor e é fixado ao corpo e um receptor que exibe os valores de glicose. Ele é atualizado a cada 5 minutos. O sujeito precisará usá-lo por 7 dias. Além disso, eles serão solicitados a manter um registro de dieta, insulina e exercícios enquanto usam o CGMS. Tentaremos agendar a próxima visita no período de 7 dias enquanto estiverem no CGMS para que sejam admitidos enquanto seus níveis de glicose estiverem relativamente estáveis. Daremos um sensor extra com instruções de como usá-lo, caso não possam comparecer à próxima consulta na semana.

Parte A: Os sujeitos serão admitidos no CRC por volta das 6h30. Sinais vitais serão tomados. IV será colocado e o sangue será coletado para medir Stat CBC, HbA1C, testes de função hepática, amilase sérica, lipase sérica e creatinina sérica. O estudo será continuado apenas se a hemoglobina for superior a 12 gm/dl. Teste de gravidez de urina será feito para todas as mulheres antes do estudo. A infusão de insulina através da bomba subcutânea será continuada ou análogo de ação prolongada, glargina será administrado de acordo com o regime domiciliar.

AMOSTRAS DE SANGUE E MEDICAMENTOS: Aproximadamente às 07:00 horas, amostras de sangue serão coletadas antes do início do estudo para: glicose, insulina, glucagon, atividade de GLP-1, DPP-4 e sitagliptina. Além disso, haverá coletas de sangue nos seguintes pontos de tempo: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 horas. antes da refeição mista e 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min depois. A taxa basal da bomba de insulina (ou glargina) será definida para continuar de acordo com o regime doméstico. Sitagliptina 25 mg será administrada neste momento. Por volta das 11:00 (0 min), o bolus de insulina pré-café da manhã de insulina de ação rápida será administrado em 0 min. A dose de insulina será baseada na proporção usual de insulina para carboidratos do paciente. Esta dose será reduzida em 20-50% e o sujeito receberá uma refeição líquida padrão de Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 calorias, 50 g de carboidratos e 12 g de gordura) e pediu para consumir em um período de 10-15 minutos. Isso será enriquecido com 1 grama de glicose [1-13C]. O 13CO2 expirado será determinado na respiração a -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. O almoço será fornecido após 240 min e um bolus de insulina de ação rápida será administrado através da bomba de insulina (calculado de acordo com a relação insulina/carboidrato do indivíduo e fator de sensibilidade) ou através de uma injeção de insulina. Eles ficarão por mais 2 horas para a coleta de sangue de 360 ​​minutos. As concentrações de glicose no sangue serão medidas à beira do leito usando um analisador de glicose Analox. Sendo a sitagliptina um medicamento de 24 horas, os dados de embalagem serão obtidos em 0 e 360 ​​minutos. Por razões de segurança, o sujeito será colocado em um Dexcom CGMS e será usado por uma semana. Durante este período, eles manterão uma folha de registro na qual anotarão a glicemia, a alimentação e a atividade física. Eles devolverão usando um envelope pré-pago que será fornecido. O sujeito será dispensado depois disso. Eles não serão pagos separadamente por transporte, estacionamento ou creche. Será necessário um número de segurança social. Será mantido em sigilo. Para os menores, a indemnização será dada ao progenitor, mas destina-se ao filho.

Um indivíduo será retirado da participação no estudo se atender a qualquer uma das seguintes condições: 1) desenvolver uma doença crônica 2) desenvolver anemia 3) engravidar 4) desenvolver uma perda de peso superior a 10 libras por razões não especificadas 5 ) perda de contato - se não conseguirmos entrar em contato com um sujeito do estudo (dentro de 2 meses após a triagem ou conclusão do primeiro estudo) por telefone ou correio para agendar a próxima consulta. Todos os sujeitos do estudo (que forem retirados do estudo) receberão um telefonema e uma carta notificando-os de que foram retirados. As amostras de sangue serão mantidas por 20 anos porque alguns dos testes não foram desenvolvidos para algumas das análises hormonais. Como é difícil realizar estudos clínicos em pediatria, achamos melhor armazenar amostras de sangue e realizar análises hormonais à medida que novos ensaios se tornam disponíveis, em vez de repetir o estudo.

Tratamento da hipoglicemia: Se os valores de glicose no sangue em um indivíduo forem inferiores a 55 mg/dl, glicose IV de 5-10 gm, ou se a glicose no sangue for inferior a 50 mg/dl, 10-15 g serão administrados para combater a baixa glicose no sangue para atingir a euglicemia (90-130 mg/dl). 1-2 doses de glicose IV devem corrigir a hipoglicemia. Se forem necessárias mais de 3-4 doses para atingir a euglicemia, o estudo será encerrado e os indivíduos receberão uma bandeja de refeição e o açúcar no sangue será verificado novamente para garantir a euglicemia. Após a conclusão dos primeiros 2 sujeitos do estudo, o comitê de segurança e monitoramento de dados avaliará a segurança do protocolo, bem como serão feitas as doses de medicamentos e ajustes no protocolo. Se ocorrer hipoglicemia mesmo com a dose reduzida de insulina, uma redução adicional na dose de insulina será aconselhada. O volume total de coleta de sangue será de 175,4 cc (3/4 xícara) para Parte A, B, C e 121,4 cc (1/2 xícara) para Parte D.

Cada estudo terá 3-4 semanas de intervalo. Antes de cada parte, a hemoglobina deve ser >12 g/dl e uma mulher deve testar negativo para gravidez. Parte B: Será idêntica à parte A, exceto que a dose de sitagliptina será de 50 mg. Parte C: Será idêntica à parte A, exceto que a dose de sitagliptina será de 100 mg. Parte D: Será idêntica à parte A, exceto que o sujeito do estudo receberá um placebo. Em todas as Partes B, C, D, o teste de gravidez na urina será feito antes da visita para todas as mulheres. Além disso, após cada Parte A, B, C, D, o indivíduo estará no Sistema de Monitoramento Contínuo de Glicose Dexcom™ por 7 dias e, depois disso, ele nos enviará de volta usando um envelope postal pré-pago.

Cálculo do poder da análise estatística: Os dados de um estudo anterior determinaram que a área média sob a curva (AUC) para crianças com DM1 com insulina isolada era de 470 mg*hr/dl. O estudo atual é projetado para detectar uma diferença de 20% na AUC média para glicose no período de 300 min para 376 mg*hr/dl. Em nosso estudo anterior, r > 0,7 foi observado entre medidas repetidas (nos mesmos indivíduos) e que o desvio padrão para nossa medida de excursão AUC é de aproximadamente 30%. Com essas especificações, o tamanho amostral necessário é de 11 sujeitos. Com uma taxa de abandono de 40%, precisaríamos de um total de 15 indivíduos com TIDM. Os cálculos de poder foram baseados em um alfa de 0,5 e poder de 80% e teste bicaudal. Para estratificá-los em início recente versus início estabelecido, recrutaremos 15 de cada (n = 30). Análise de dados: Os níveis de glicose no sangue serão medidos e a AUC será determinada para glicose por um período de 300 minutos para todos os 4 estudos e uma análise de variância de medidas repetidas e bicaudais será realizada. Um teste t pareado modificado será usado para comparações múltiplas post hoc. A análise de regressão será usada para calcular uma curva de resposta à dose para cada indivíduo e a hipótese será verdadeira com uma significância de 0,05. Análise semelhante também será realizada para insulina e glucagon. A farmacocinética da Sitagliptina será analisada por meios dependentes e independentes do modelo. AUC, depuração plasmática, meia-vida e volumes de distribuição no estado estacionário estarão entre os parâmetros determinados. Os dados farmacocinéticos serão analisados ​​usando o software ADAPT II. Os ajustes iniciais da curva serão realizados com o algoritmo dos mínimos quadrados ponderados. Outras estratégias serão invocadas conforme apropriado.