Badanie określania dawki sitagliptyny

Uzasadnienie: Sitagliptyna była szeroko badana u pacjentów z cukrzycą typu 2, ale w piśmiennictwie nie ma udokumentowanych badań mających na celu ustalenie bezpiecznej i skutecznej dawki w cukrzycy typu 1. Nasze wcześniejsze doświadczenia z eksenatydem, który jest agonistą GLP-1, a także o podobnych końcowych efektach farmakologicznych jak sitagliptyna, oraz inne powiązane opublikowane badania sugerują, że aby uniknąć natychmiastowej hipoglikemii poposiłkowej, należy zmniejszyć dawkę insuliny, gdy pacjenci otrzymują supresory glukagonu w połączeniu z insulina. W związku z tym dawka insuliny zostanie zmniejszona o 20-50% podczas podawania sitagliptyny.

Sitagliptyna będzie podawana w trzech różnych dawkach pacjentom z T1DM w ciągu 3 miesięcy od rozpoznania, a także grupie pacjentów > 1 rok od rozpoznania. Badanie projektu krzyżowego w parach ma na celu ustalenie skutecznej dawki obniżającej poziom glukozy, która dodatkowo zminimalizuje skutki uboczne. Ponadto, tylko osoby w wieku 18-30 lat, u których zdiagnozowano T1DM od roku lub dłużej, będą początkowo badane (4 osoby) w celu ustalenia danych dotyczących bezpieczeństwa, zanim młodsze osoby zostaną włączone do badania. Dane zostaną odślepione po zakończeniu pierwszych dwóch dorosłych pacjentów w celu przeanalizowania danych wstępnych, a także ponownego ubiegania się o finansowanie. Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych spotka się przed rozpoczęciem badania i przed włączeniem dzieci do badania. Dane dotyczące bezpieczeństwa po spotkaniu zostaną przekazane do przeglądu IRB.

Cel szczegółowy: Ustalenie bezpiecznej i skutecznej dawki sitagliptyny obniżającej poziom glukozy w cukrzycy typu 1 (T1DM), stosowanej razem z szybko działającą insuliną, która normalizuje hiperglikemię poposiłkową i zmniejsza hiperglukagonemię oraz opóźnia opróżnianie żołądka.

Hipoteza: Zależność dawka-odpowiedź Sitagliptyny będzie obserwowana na opróżnianie żołądka i supresję glukagonu zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 1, jak iz rozpoznaną.

Projekt badania: Po uzyskaniu świadomej zgody (i odpowiedniej zgody uczestnika) każdy pacjent z TIDM przejdzie 5 wizyt studyjnych: badanie przesiewowe, część A (sitagliptyna 25 mg), część B (sitagliptyna 50 mg), część C (sitagliptyna 100 mg), i część D (placebo). W celu ustalenia idealnej dawki sitagliptyny dla dorosłej grupy wiekowej (18-30 lat) zostanie wykorzystane randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z 4-okresowym układem naprzemiennym. Dorosły uczestnik badania i personel badania (z wyjątkiem jednej osoby) nie znają dawki sitagliptyny i wykonają wszystkie części badania A, B, C i D w losowej kolejności.

Centrum Medyczne Montefiore (MMC) Apteka badawcza i jeden z pracowników badania (z wyłączeniem PI) zostaną ujawnieni protokołowi sporządzania tabeli randomizacji, wydawania, sprawdzania dawki badanego leku i planowania wizyt w ramach badania (wykonywane przez pracownik naukowy). Dla grupy wiekowej dzieci (13-17 lat) będzie to badanie z pojedynczą ślepą próbą z sekwencyjnym badaniem pojedynczej dawki rosnącej. Uczestnicy badania pediatrycznego nie będą znali dawki sitagliptyny i wszyscy rozpoczną od części placebo, a następnie przejdą do części badania z dawkami 25 mg, 50 mg i 100 mg sitagliptyny w kolejności sekwencyjnej. Uczestnicy zostaną przyjęci do CRC cztery razy na części A, B, C i D, a każde przyjęcie nastąpi w odstępie 3-4 tygodni.

Kryteria włączenia/wyłączenia Pacjenci z T1DM w grupie wiekowej 12-30 lat bez żadnych współistniejących chorób poza leczoną niedoczynnością tarczycy będą rekrutowani i również będą mieli HbA1C poniżej 9%. Kobiety miesiączkujące muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego. Kobiety w okresie laktacji i ciężarne zostaną wykluczone, a każda osoba z anemią określoną przez hemoglobinę poniżej 12 gm/dl. Wykluczone zostaną również osoby z historią nadużywania substancji odurzających (ocenioną na podstawie wywiadu i kwestionariusza CRAFFT, który zostanie podany podczas wizyty przesiewowej). Pacjent nie powinien przyjmować żadnych innych leków wpływających na poziom cukru we krwi.

Badanie przesiewowe: Po podpisaniu formularza zgody zostanie przeprowadzona ocena przesiewowa do 28 dni przed włączeniem do badania w CRC dla części A, B, C lub D. Ocena będzie obejmowała wywiad lekarski, badanie fizykalne (w tym wzrost, masy ciała, parametrów życiowych i stopnia zaawansowania opalenizny) oraz próbki krwi do klinicznych badań laboratoryjnych: CBC, LFT, amylazy, lipazy, kreatyniny i HbA1C. Oczekuje się, że przybliżona objętość pobranej krwi wyniesie 12 ml. Zostanie przeprowadzony kwestionariusz CRAFFT. Ponadto każdy pacjent będzie miał założony system ciągłego monitorowania poziomu glukozy Dexcom™. Składa się z trzech części - czujnika glukozy, który jest wprowadzany podskórnie, nadajnika, który łączy się z elektrodą czujnika i jest przymocowany do ciała oraz odbiornika, który wyświetla wartości glukozy. Jest aktualizowany co 5 minut. Pacjent będzie musiał go nosić przez 7 dni. Zostaną również poproszeni o prowadzenie dziennika diety, insuliny i ćwiczeń podczas noszenia CGMS. Postaramy się zaplanować następną wizytę w okresie 7 dni, kiedy są na CGMS, tak aby zostali przyjęci, gdy ich poziom glukozy jest względnie stabilny. Dostaniemy dodatkowy sensor z instrukcją jak go nosić na wypadek gdyby nie mogli przyjść na kolejną wizytę w tym tygodniu.

Część A: Osoby badane zostaną przyjęte do CRC około godziny 6:30. Vitale zostaną pobrane. Zostanie umieszczona IV i pobrana krew w celu zmierzenia Stat CBC, HbA1C, testów czynnościowych wątroby, Amylazy w surowicy, Lipazy w surowicy i Kreatyniny w surowicy. Badanie będzie kontynuowane tylko wtedy, gdy ich poziom hemoglobiny przekroczy 12 g/dl. Test ciążowy z moczu zostanie wykonany dla wszystkich kobiet przed badaniem. Wlew insuliny przez pompę podskórną będzie kontynuowany lub długo działający analog, glargine zostanie podany zgodnie ze schematem domowym.

POBIERANIE PRÓBEK KRWI I LEKI: Około godziny 07:00 przed rozpoczęciem badania zostaną pobrane próbki krwi na: glukozę, insulinę, glukagon, aktywność GLP-1, DPP-4 i sitagliptynę. Ponadto będą pobierane krwi w następujących punktach czasowych: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 godz. przed mieszanym posiłkiem i 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min po. Dawka podstawowa pompy insulinowej (lub glargine) zostanie ustawiona na kontynuowanie zgodnie ze schematem domowym. W tym momencie zostanie podana sitagliptyna w dawce 25 mg. Około godziny 11:00 (0 min) bolus insuliny szybko działającej przed śniadaniem zostanie podany o godzinie 0 min. Dawka insuliny będzie oparta na zwykłym stosunku insuliny do węglowodanów u pacjenta. Ta dawka zostanie zmniejszona o 20-50%, a pacjentowi zostanie zaoferowany standardowy płynny posiłek w postaci Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 kalorii, 50 g węglowodanów i 12 g tłuszczu) i poprosił o spożycie w ciągu 10-15 minut. Zostanie on wzbogacony o 1 gram glukozy [1-13C]. Wydychane 13CO2 zostanie określone w oddechu przy -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Lunch zostanie dostarczony po 240 minutach, a bolus insuliny szybko działającej zostanie podany przez pompę insulinową (obliczoną na podstawie stosunku insuliny do węglowodanów i współczynnika wrażliwości pacjenta) lub poprzez wstrzyknięcie insuliny. Zostaną jeszcze 2 godziny na 360-minutowe pobieranie krwi. Stężenie glukozy we krwi będzie mierzone przy łóżku pacjenta za pomocą analizatora glukozy Analox. Sitagliptyna będąca 24-godzinnym lekiem pk dane zostaną uzyskane w 0 i 360 minucie. Ze względów bezpieczeństwa osoby badane zostaną umieszczone na Dexcom CGMS i będą je nosić przez tydzień. W tym okresie będą prowadzić dziennik, w którym będą odnotowywać poziom glukozy we krwi, jedzenie i aktywność fizyczną. Zwrócą to za pomocą opłaconej z góry koperty, która zostanie dostarczona. Po tym podmiot zostanie zwolniony. Nie będą oni osobno opłacani za transport, parking czy opiekę nad dzieckiem. Wymagany będzie numer ubezpieczenia społecznego. Będzie to traktowane jako poufne. W przypadku nieletnich odszkodowanie zostanie przyznane rodzicowi, ale jest przeznaczone dla dziecka.

Uczestnik zostanie wycofany z udziału w badaniu, jeśli spełni którykolwiek z poniższych warunków: 1) rozwinie się choroba przewlekła 2) rozwinie się niedokrwistość 3) zajdzie w ciążę 4) z nieokreślonych przyczyn schudnie więcej niż 10 funtów 5 ) utrata kontaktu – w przypadku niemożności skontaktowania się z osobą badaną (w ciągu 2 miesięcy od selekcji lub zakończenia pierwszego badania) telefonicznie lub mailowo w celu umówienia kolejnego spotkania. Wszyscy uczestnicy badania (którzy zostaną wycofani z badania) otrzymają telefon i list z powiadomieniem, że zostali wycofani. Próbki krwi będą przechowywane przez 20 lat, ponieważ niektóre testy nie zostały opracowane dla niektórych analiz hormonów. Ponieważ trudno jest przeprowadzić badania kliniczne w pediatrii, uważamy, że lepiej jest gromadzić próbki krwi i przeprowadzać analizy hormonalne w miarę pojawiania się nowych testów, niż powtarzać badanie.

Leczenie hipoglikemii: Jeśli wartości glukozy we krwi u osobnika są niższe niż 55 mg/dl, dożylna glukoza 5-10 g lub jeśli glukoza we krwi jest mniejsza niż 50 mg/dl, podaje się 10-15 g w celu przeciwdziałania niskiemu poziomowi glukozy we krwi osiągnąć euglikemię (90-130 mg/dl). 1-2 dawki glukozy dożylnie powinny wyrównać hipoglikemię. Jeśli do osiągnięcia euglikemii potrzebne są więcej niż 3-4 dawki, badanie zostanie zakończone, a pacjentom zaoferowana zostanie taca z posiłkiem i ponownie zbadany poziom cukru we krwi w celu zapewnienia euglikemii. Po zakończeniu pierwszych 2 osób, komisja ds. bezpieczeństwa danych i monitorowania oceni bezpieczeństwo protokołu, jak również dawki leków i poprawki do protokołu. Jeśli hipoglikemia wystąpi nawet po zmniejszeniu dawki insuliny, zalecane będzie dalsze zmniejszenie dawki insuliny. Całkowita objętość pobranej krwi wyniesie 175,4 cc (3/4 szklanki) dla Części A, B, C i 121,4 cc (1/2 szklanki) dla Części D.

Każde badanie będzie odbywać się w odstępie 3-4 tygodni. Przed każdą częścią poziom hemoglobiny musi być > 12 g/dl, a test na ciążę u kobiety powinien być ujemny. Część B: Będzie identyczna jak część A, z wyjątkiem tego, że dawka sitagliptyny będzie wynosić 50 mg. Część C: Będzie identyczna jak część A, z wyjątkiem tego, że dawka sitagliptyny wyniesie 100 mg. Część D: Będzie identyczna jak część A, z wyjątkiem tego, że badany otrzyma placebo. We wszystkich częściach B, C, D test ciążowy z moczu zostanie wykonany przed wizytą u wszystkich kobiet. Również po każdej części A, B, C, D osoba badana będzie korzystała z systemu ciągłego monitorowania poziomu glukozy Dexcom™ przez 7 dni, a następnie odeślą to do nas z opłaconą z góry kopertą pocztową.

Analiza statystyczna Obliczenie mocy: Dane z wcześniejszego badania wykazały, że średnie pole pod krzywą (AUC) dla dzieci z cukrzycą typu 1 z samą insuliną wynosiło 470 mg*godz./dl. Obecne badanie ma na celu wykrycie 20% różnicy w średnim AUC dla glukozy w okresie 300 min do 376 mg*godz./dl. W naszym poprzednim badaniu r > 0,7 odnotowano między powtarzanymi pomiarami (u tych samych pacjentów), a odchylenie standardowe dla naszej miary odchylenia AUC wynosi około 30%. Przy tych specyfikacjach wymagana wielkość próby wynosi 11 osób. Przy 40% wskaźniku rezygnacji potrzebowalibyśmy łącznie 15 osób z TIDM. Obliczenia mocy oparto na alfie 0,5 i mocy 80% oraz teście dwustronnym. Aby rozwarstwić je na niedawny początek Vs ustalony początek, zrekrutujemy 15 z każdego (n = 30). Analiza danych: Zmierzone zostaną poziomy glukozy we krwi i AUC dla glukozy przez okres 300 minut dla wszystkich 4 badań i zostanie przeprowadzona dwustronna analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami. Zmodyfikowany sparowany test t zostanie użyty do wielokrotnego porównania post hoc. Analiza regresji zostanie wykorzystana do obliczenia krzywej odpowiedzi na dawkę dla każdego osobnika, a hipoteza będzie prawdziwa przy istotności 0,05. Podobna analiza zostanie przeprowadzona również dla insuliny i glukagonu. Farmakokinetyka sitagliptyny zostanie przeanalizowana za pomocą metod zależnych od modelu i niezależnych od modelu. Wśród określanych parametrów będą AUC, klirens osoczowy, okres półtrwania i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne będą analizowane przy użyciu oprogramowania ADAPT II. Początkowe dopasowania krzywych zostaną przeprowadzone przy użyciu algorytmu ważonych najmniejszych kwadratów. W razie potrzeby zostaną przywołane inne strategie.