Étude de détermination de la dose de sitagliptine

Justification : La sitagliptine a fait l'objet d'études approfondies chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, mais il n'existe aucune étude documentée dans la littérature pour établir une dose sûre et efficace dans le diabète sucré de type 1. Notre expérience antérieure avec l'exénatide, qui est un agoniste du GLP-1 et qui a également des effets pharmacologiques finaux similaires à ceux de la sitagliptine et d'autres études publiées connexes, suggère que pour éviter une hypoglycémie post-prandiale immédiate, la dose d'insuline doit être réduite lorsque les patients administrent des suppresseurs de glucagon en conjonction avec insuline. Par conséquent, la dose d'insuline sera diminuée de 20 à 50 % lorsque la sitagliptine sera administrée.

La sitagliptine sera administrée à trois doses différentes à des sujets atteints de DT1 dans les 3 mois suivant le diagnostic et également à un groupe de sujets > 1 an après leur diagnostic. Une étude de conception croisée par paires vise à établir une dose efficace d'abaissement de la glycémie qui minimisera en outre les effets secondaires. De plus, seuls les sujets âgés de 18 à 30 ans qui reçoivent un diagnostic de DT1 depuis un an ou plus seront initialement étudiés (4 sujets) pour établir des données de sécurité avant que des sujets plus jeunes ne soient recrutés dans l'étude. Les données ne seront pas masquées après l'achèvement des deux premiers sujets adultes afin d'analyser les données préliminaires et également de présenter une nouvelle demande de financement. Le comité de surveillance de la sécurité des données se réunira avant le début de l'étude et avant que les enfants ne soient inscrits à l'étude. Les données de sécurité après la réunion seront soumises à l'IRB pour examen.

Objectif spécifique : Établir une dose de sitagliptine hypoglycémiante sûre et efficace dans le diabète de type 1 (T1DM) lorsqu'elle est utilisée avec de l'insuline à action rapide qui normalisera l'hyperglycémie post-prandiale et réduira l'hyper-glucagonémie et retardera la vidange gastrique.

Hypothèse : Un effet dose-réponse de la sitagliptine sera observé sur la vidange gastrique et la suppression du glucagon chez les sujets nouveaux et établis atteints de DT1.

Conception de l'étude : Suite au consentement éclairé (et avec l'assentiment approprié du sujet), chaque sujet atteint de TIDM subira 5 visites d'étude : dépistage, partie A (sitagliptine 25 mg), partie B (sitagliptine 50 mg), partie C (sitagliptine 100 mg), et partie D (placebo). Un essai randomisé en double aveugle avec une conception croisée à 4 périodes sera utilisé pour établir une dose idéale de sitagliptine pour le groupe d'âge adulte (18-30 ans). Les sujets adultes de l'étude et le personnel de l'étude (à l'exception d'une personne) ne connaîtront pas la dose de sitagliptine et effectueront toutes les parties A, B, C et D de l'étude dans un ordre aléatoire.

La pharmacie expérimentale du Montefiore Medical Center (MMC) et l'un des membres du personnel de l'étude (à l'exclusion du PI) ne seront plus en aveugle quant au protocole de réalisation du tableau de randomisation, de distribution, de vérification de la dose de médicament à l'étude et de planification des visites d'étude (effectuées par le membre du personnel de l'étude). Pour le groupe d'âge pédiatrique (13-17 ans), il s'agira d'un essai en simple aveugle avec une étude séquentielle à dose unique croissante. Les sujets pédiatriques de l'étude ne connaîtront pas la dose de sitagliptine et ils commenceront tous par la partie placebo, puis procéderont aux parties de l'étude avec la dose de sitagliptine 25 mg, 50 mg et 100 mg dans un ordre séquentiel. Les participants seront admis au CRC à quatre reprises pour les parties A, B, C et D et chaque admission sera espacée de 3 à 4 semaines.

Critères d'inclusion/exclusion Les sujets atteints de DT1 dans le groupe d'âge de 12 à 30 ans sans aucune maladie concomitante à l'exception de l'hypothyroïdie traitée seront recrutés et auront également une HbA1C inférieure à 9 %. Les femmes menstruées doivent avoir un test de grossesse négatif. Les femmes allaitantes et enceintes seront exclues ainsi que toute personne souffrant d'anémie définie par une hémoglobine inférieure à 12 g/dl. De plus, les sujets ayant des antécédents de toxicomanie (évalués par les antécédents médicaux et le questionnaire CRAFFT qui seront administrés lors de la visite de dépistage) seront exclus. Le sujet ne doit prendre aucun autre médicament qui affecte la glycémie.

Dépistage : Après avoir signé un formulaire de consentement, une évaluation de dépistage sera effectuée jusqu'à 28 jours avant l'inscription à l'étude dans le CRC pour les parties A, B, C ou D. L'évaluation consistera en des antécédents médicaux, un examen physique (y compris la taille, poids, signes vitaux et stade de bronzage) et des échantillons de sang pour les tests de laboratoire clinique : CBC, LFT, amylase, lipase, créatinine et HbA1C. Le volume approximatif de sang prélevé devrait être de 12 ml. Le questionnaire CRAFFT sera administré. De plus, chaque sujet aura un système de surveillance continue du glucose Dexcom™ inséré. Il comporte trois parties - un capteur de glucose qui est inséré par voie sous-cutanée, un émetteur qui se connecte à l'électrode du capteur et est fixé au corps et un récepteur qui affiche les valeurs de glucose. Il est mis à jour toutes les 5 minutes. Le sujet devra le porter pendant 7 jours. De plus, il leur sera demandé de tenir un journal sur le régime alimentaire, l'insuline et l'exercice physique tout en portant le CGMS. Nous essaierons de programmer la prochaine visite avec dans la période de 7 jours pendant qu'ils sont sur le CGMS afin qu'ils soient admis alors que leurs niveaux de glucose sont relativement stables. Nous donnerons un capteur supplémentaire avec des instructions sur la façon de le porter au cas où ils ne pourraient pas venir à la prochaine visite dans la semaine.

Partie A : Les sujets seront admis au CRC vers 6h30. Les signes vitaux seront relevés. IV sera placé et du sang sera prélevé pour mesurer Stat CBC, HbA1C, les tests de la fonction hépatique, l'amylase sérique, la lipase sérique et la créatinine sérique. L'étude ne sera poursuivie que si leur hémoglobine est supérieure à 12 g/dl. Un test de grossesse urinaire sera effectué pour tous les sujets féminins avant l'étude. La perfusion d'insuline par la pompe sous-cutanée sera poursuivie ou un analogue à action prolongée, la glargine sera administrée selon le régime à domicile.

PRÉLÈVEMENT DE SANG ET MÉDICAMENTS : Vers 07h00, des échantillons de sang de base seront prélevés avant le début de l'étude pour : glucose, insuline, glucagon, GLP-1, activité DPP-4 et sitagliptine. De plus, il y aura des prises de sang aux moments suivants : -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 h. avant le repas mixte et à 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min après. Le débit basal de la pompe à insuline (ou glargine) sera réglé pour continuer selon le régime à domicile. La sitagliptine 25 mg sera administrée à ce stade. Vers 1100 (0 min), le bolus d'insuline à action rapide pré-petit-déjeuner sera administré à 0 min. La dose d'insuline sera basée sur le rapport insuline/glucides habituel du patient. Cette dose sera réduite de 20 à 50 % et le sujet se verra offrir un repas liquide standard de Boost High Protein Drink, 12 oz. (360 calories, 50 g de glucides et 12 g de matières grasses) et demandé de le consommer dans un délai de 10 à 15 minutes. Celui-ci sera enrichi avec 1 gramme de [1- 13C] glucose. Le 13CO2 expiré sera déterminé dans la respiration à -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Le déjeuner sera fourni après 240 minutes et un bolus d'insuline à action rapide sera administré via la pompe à insuline (calculé en fonction du rapport insuline/glucides du sujet et du facteur de sensibilité) ou via une injection d'insuline. Ils resteront 2 heures de plus pour la prise de sang de 360 ​​min. Les concentrations de glucose dans le sang seront mesurées au chevet du patient à l'aide d'un analyseur de glucose Analox. La sitagliptine étant un médicament de 24 heures, les données pk seront obtenues à 0 et 360 min. Pour des raisons de sécurité, les sujets seront placés sur un CGMS Dexcom et ils le porteront pendant une semaine. Pendant cette période, ils conserveront une feuille de journal dans laquelle ils noteront la glycémie, l'alimentation et l'activité physique. Il le retournera à l'aide d'une enveloppe prépayée qui lui sera fournie. Le sujet sera libéré après cela. Ils ne seront pas payés séparément pour le transport, le stationnement ou la garde d'enfants. Un numéro de sécurité sociale vous sera demandé. Il restera confidentiel. Pour les mineurs, l'indemnité sera versée au parent, mais elle est destinée à l'enfant.

Un sujet sera retiré de la participation à l'étude s'il remplit l'une des conditions suivantes : 1) développe une maladie chronique 2) développe une anémie 3) tombe enceinte 4) développe une perte de poids supérieure à 10 livres pour des raisons non précisées 5 ) perte de contact - si nous ne parvenons pas à joindre un sujet d'étude (dans les 2 mois suivant la sélection ou la fin de la première étude) par téléphone ou par courrier pour planifier le prochain rendez-vous. Tous les sujets de l'étude (qui sont retirés de l'étude) recevront un appel téléphonique et une lettre les informant qu'ils ont été retirés. Les échantillons de sang seront conservés pendant 20 ans car certains tests n'ont pas été développés pour certaines analyses hormonales. Puisqu'il est difficile de réaliser des études cliniques en pédiatrie, nous pensons qu'il est préférable de mettre en banque des échantillons de sang et d'effectuer des analyses hormonales à mesure que de nouveaux tests deviennent disponibles plutôt que de répéter l'étude.

Traitement de l'hypoglycémie : si les valeurs de glycémie chez un sujet sont inférieures à 55 mg/dl, une glycémie IV de 5 à 10 g ou si la glycémie est inférieure à 50 mg/dl, 10 à 15 g seront administrés pour contrer l'hypoglycémie. atteindre l'euglycémie (90-130 mg/dl). 1 à 2 doses de glucose IV devraient corriger l'hypoglycémie. Si plus de 3-4 doses sont nécessaires pour atteindre l'euglycémie, l'étude sera terminée et les sujets se verront offrir un plateau-repas et une nouvelle vérification de la glycémie pour assurer l'euglycémie. Après l'achèvement des 2 premiers sujets de l'étude, le comité de sécurité et de surveillance des données évaluera la sécurité du protocole, ainsi que les doses de médicament et des ajustements au protocole seront effectués. Si une hypoglycémie survient même avec la dose réduite d'insuline, une réduction supplémentaire de la dose d'insuline sera conseillée. Le volume total de prélèvement sanguin sera de 175,4 cc (3/4 tasse) pour les parties A, B, C et 121,4 cc (1/2 tasse) pour la partie D.

Chaque étude sera espacée de 3 à 4 semaines. Avant chaque partie, l'hémoglobine doit être> 12 g / dl et un sujet féminin doit être testé négatif pour la grossesse. Partie B : Sera identique à la partie A sauf que la dose de sitagliptine sera de 50 mg. Partie C : Sera identique à la partie A sauf que la dose de sitagliptine sera de 100 mg. Partie D : Sera identique à la partie A sauf que le sujet de l'étude recevra un placebo. Dans toutes les parties B, C, D, un test de grossesse urinaire sera effectué avant la visite pour tous les sujets féminins. De plus, après chaque partie A, B, C, D, le sujet sera sur le système de surveillance continue du glucose Dexcom™ pendant 7 jours et après cela, il nous le renverra en utilisant une enveloppe postale prépayée.

Calcul de la puissance de l'analyse statistique : les données d'un essai antérieur ont déterminé que l'aire sous la courbe (ASC) moyenne pour les enfants atteints de DT1 avec de l'insuline seule était de 470 mg*h/dl. L'essai actuel est conçu pour détecter une différence de 20 % de l'ASC moyenne du glucose dans la période de 300 min à 376 mg*h/dl. Dans notre étude précédente, r > 0,7 a été noté entre des mesures répétées (chez les mêmes sujets) et que l'écart type pour notre mesure d'excursion AUC est d'environ 30 %. Avec ces spécifications, la taille d'échantillon nécessaire est de 11 sujets. Avec un taux d'abandon de 40 %, nous aurions besoin d'un total de 15 sujets avec TIDM. Les calculs de puissance étaient basés sur un alpha de 0,5 et une puissance de 80 % et un test bilatéral. Pour les stratifier entre apparition récente et apparition établie, nous en recruterons 15 de chaque (n = 30). Analyse des données : les niveaux de glucose dans le sang seront mesurés et l'AUC sera déterminée pour le glucose pendant une période de 300 minutes pour les 4 études et une analyse de variance bilatérale à mesures répétées sera effectuée. Un test t apparié modifié sera utilisé pour la comparaison multiple post hoc. L'analyse de régression sera utilisée pour calculer une courbe dose-réponse pour chaque individu et l'hypothèse sera vraie à une signification de 0,05. Une analyse similaire sera également effectuée pour l'insuline et le glucagon. La pharmacocinétique de la sitagliptine sera analysée par des moyens dépendants et indépendants du modèle. L'ASC, la clairance plasmatique, la demi-vie et les volumes de distribution à l'état d'équilibre feront partie des paramètres déterminés. Les données pharmacocinétiques seront analysées à l'aide du logiciel ADAPT II. Les ajustements de courbe initiaux seront effectués avec l'algorithme des moindres carrés pondérés. D'autres stratégies seront invoquées le cas échéant.