A szitagliptin dózismeghatározási vizsgálata

Indoklás: A szitagliptint alaposan tanulmányozták 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, de az irodalomban nincsenek dokumentált vizsgálatok az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő biztonságos és hatékony dózis megállapítására. Korábbi tapasztalataink az exenatiddal, amely egy GLP-1 agonista, és hasonló végső farmakológiai hatásokkal rendelkezik, mint a szitagliptin, valamint más kapcsolódó publikált tanulmányok azt sugallják, hogy az étkezést követő azonnali hipoglikémia elkerülése érdekében az inzulin adagját csökkenteni kell, ha a betegek glukagonszuppresszorokat adnak együtt inzulin. Ezért a szitagliptin beadásakor az inzulin adagja 20-50%-kal csökken.

A szitagliptint három különböző dózisban adják be a T1DM alanyoknak a diagnózist követő 3 hónapon belül, valamint a diagnózistól számított 1 évnél idősebb alanyok csoportjában. Egy páros keresztezett tervezési vizsgálat célja egy olyan hatékony glükóz-csökkentő dózis megállapítása, amely emellett minimálisra csökkenti a mellékhatásokat. Ezenkívül kezdetben csak 18-30 éves alanyokat vizsgálnak meg, akiknél T1DM-vel diagnosztizáltak legalább egy éve (4 alany), hogy megállapítsák a biztonsági adatokat, mielőtt fiatalabb alanyokat bevonnának a vizsgálatba. Az adatok vakítása az első két felnőtt tantárgy elvégzése után történik az előzetes adatok elemzése és a támogatás újbóli igénylése érdekében. Az Adatbiztonsági Ellenőrző Testület a vizsgálat megkezdése előtt és a gyermekek vizsgálatba való felvétele előtt ülésezik. A biztonsági adatokat az értekezlet után áttekintésre benyújtják az IRB-nek.

Konkrét cél: A szitagliptin biztonságos és hatékony glükóz-csökkentő dózisának kialakítása 1-es típusú cukorbetegségben (T1DM) gyors hatású inzulinnal együtt alkalmazva, amely normalizálja az étkezés utáni hiperglikémiát, csökkenti a hiperglükagonémiát és késlelteti a gyomorürülést.

Hipotézis: A szitagliptin dózis-válasz hatását megfigyelik a gyomorürülésre és a glukagon-szuppresszióra mind az új, mind a már kialakult T1DM-ben szenvedő betegeknél.

A vizsgálat megtervezése: A tájékozott beleegyezést követően (és az alany megfelelő hozzájárulásával) minden TIDM-ben szenvedő alany 5 tanulmányi látogatáson esik át: Szűrés, A. rész (25 mg szitagliptin), B. rész (50 mg szitagliptin), C. rész (100 mg szitagliptin), és D rész (Placebo). A felnőtt korcsoport (18-30 éves) számára ideális szitagliptin dózis meghatározásához egy randomizált kettős-vak vizsgálatot alkalmaznak, amely 4 periódusos keresztezést tartalmaz. A felnőtt vizsgálati alanyot és a vizsgálati személyzetet (egy személy kivételével) megvakítják a szitagliptin dózisára, és véletlenszerű sorrendben végzik el az összes vizsgálati A, B, C és D részt.

Montefiore Medical Center (MMC) Vizsgáló gyógyszertár és a vizsgálati személyzet egyik tagja (kivéve a PI-t) mentesül a randomizációs táblázat elkészítésére, az adagolásra, a vizsgálati gyógyszer adagjának ellenőrzésére és a vizsgálati látogatások ütemezésére vonatkozó protokolltól (amit az tanulmányi személyzet személye). A gyermekkori korcsoport (13-17 év) esetében egyszeri vak vizsgálat lesz, egyszeri növekvő dózisú szekvenciális vizsgálattal. A gyermekgyógyászati ​​vizsgálati alanyokat megvakítják a szitagliptin dózisára vonatkozóan, és mindegyikük a placebo résszel kezdődik, majd a 25 mg-os, 50 mg-os és 100 mg-os szitagliptin dózisokkal folytatja a vizsgálati részeket, sorrendben. A résztvevőket négy alkalommal engedik be a CRC-be az A, B, C és D részre vonatkozóan, és mindegyik felvétel között 3-4 hét különbség van.

Befogadási/kizárási kritériumok A 12-30 éves korcsoportban T1DM-ben szenvedő alanyokat vesznek fel, akiknél a kezelt hypothyreosis kivételével semmilyen kísérő betegségük nem volt, és HbA1C-értékük is kevesebb, mint 9%. A menstruáló nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük. A szoptató és terhes nők kizárásra kerülnek, és mindenki, akinek a hemoglobinszintje 12 g/dl-nél kisebb anémiában szenved. Ezenkívül kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében kábítószer-visszaélés szerepel (amelyet a kórtörténet és a CRAFFT kérdőív alapján kell kiértékelni, amelyet a szűrővizsgálaton adnak ki). Az alany nem szedhet más olyan gyógyszert, amely befolyásolja a vércukorszintet.

Szűrés: A beleegyező nyilatkozat aláírása után 28 nappal a CRC-be való felvétel előtt egy szűrési értékelést végeznek az A, B, C vagy D részre vonatkozóan. Az értékelés az anamnézisből, a fizikális vizsgálatból (beleértve a magasságot, testtömeg, életjelek és barnító állapot), valamint vérminták klinikai laboratóriumi vizsgálatokhoz: CBC, LFT, amiláz, lipáz, kreatinin és HbA1C. A levett vér hozzávetőleges térfogata 12 ml lesz. A CRAFFT kérdőívet kitöltjük. Ezenkívül minden alanyhoz be kell helyezni egy Dexcom™ folyamatos glükózmonitorozó rendszert. Három részből áll: egy szubkután behelyezett glükóz érzékelőből, egy adóból, amely az érzékelő elektródájához csatlakozik és a testhez van rögzítve, valamint egy vevőből, amely megjeleníti a glükóz értékeket. 5 percenként frissül. Az alanynak 7 napig kell viselnie. Ezenkívül felkérik őket, hogy naplót vezessenek az étrendről, az inzulinról és a testmozgásról, miközben CGMS-t viselnek. Megpróbáljuk a következő látogatást a 7 napos időszakra ütemezni, amíg a CGMS-en vannak, hogy a glükózszintjük viszonylag stabil legyen. Adunk egy plusz érzékelőt a viselési útmutatóval arra az esetre, ha a héten nem tudna jönni a következő látogatásra.

A rész: Az alanyokat reggel 6:30 körül veszik fel a CRC-be. Vitalokat veszik. IV-et helyeznek el, és vért vesznek a Stat CBC, HbA1C, májfunkciós tesztek, szérum amiláz, szérum lipáz és szérum kreatinin mérésére. A vizsgálatot csak akkor folytatják, ha a hemoglobin értéke meghaladja a 12 g/dl-t. A vizsgálat előtt minden női alanynál vizelet terhességi tesztet végeznek. Az inzulin infúziót a szubkután pumpán keresztül folytatják, vagy hosszú hatású analógot, glargint adnak az otthoni adagolási rend szerint.

VÉRVÉTEL ÉS GYÓGYSZEREK: Körülbelül 07:00-kor a vizsgálat megkezdése előtt vérmintákat vesznek a következőkre: glükóz, inzulin, glukagon, GLP-1, DPP-4 aktivitás és szitagliptin. Ezenkívül a következő időpontokban lesz vérvétel: -240 perc, -180 perc, -60 perc, 0 perc, 4 óra. a vegyes étkezés előtt és 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 perccel utána. Az inzulinpumpa alapritmusa (vagy glargin) az otthoni adagolás szerint folytatódik. Ekkor 25 mg szitagliptint kell beadni. 11:00 körül (0 perc) a reggeli előtti gyors hatású inzulin inzulin bolust 0 perckor adják be. Az inzulin adagja a beteg szokásos inzulin/szénhidrát arányán alapul. Ezt az adagot 20-50%-kal csökkentik, és az alanynak szokásos, 12 oz-os Boost High Protein Drink folyékony étkezést kínálnak. (360 kalória, 50 g szénhidrát és 12 g zsír), és 10-15 percen belül kérték elfogyasztani. Ez 1 gramm [1-13C] glükózzal lesz dúsítva. A lejárt 13CO2-t belélegzéskor határozzák meg -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 percnél. Az ebédet 240 perc elteltével biztosítják, és az inzulinpumpán keresztül (az alany inzulin-szénhidrát aránya és érzékenységi faktora alapján számítva) vagy inzulininjekción keresztül egy gyors hatású inzulin inzulinbólust adnak be. A 360 perces vérvételhez még 2 órát maradnak. A vércukorkoncentrációt az ágy mellett, egy Analox glükózanalizátorral mérik. A szitagliptin 24 órás gyógyszeres pk adatait 0 és 360 percnél kapjuk meg. Biztonsági okokból az alanyok Dexcom CGMS-t viselnek, és egy hétig viselik. Ebben az időszakban naplót vezetnek, amelybe feljegyzik a vércukorszintet, az étkezést és a testmozgást. Ezt egy előre kifizetett borítékban küldik vissza. Ezt követően az alany elbocsátásra kerül. Nem kell külön fizetni a szállításért, a parkolásért vagy a gyermekfelügyeletért. Társadalombiztosítási számra lesz szükség. Ezt bizalmasan kezeljük. Kiskorúak esetén a kártérítést a szülő kapja, de azt a gyermeknek szánják.

Egy alanyt visszavonják a vizsgálatban való részvételtől, ha megfelel az alábbi feltételek bármelyikének: 1) krónikus betegségben szenved 2) vérszegénységben szenved 3) teherbe esik 4) meghatározatlan okok miatt 10 kilogrammot meghaladó súlyvesztést észlel 5 ) kapcsolat elvesztése- ha nem tudunk elérni egy vizsgálati alanyt (a szűréstől vagy az első vizsgálat befejezésétől számított 2 hónapon belül) telefonon vagy levélben a következő időpont egyeztetése érdekében. Minden vizsgálati alany (amelyet visszavontak a vizsgálatból) kap egy telefonhívást és egy levelet, amelyben értesítik őket a visszavonásról. A vérmintákat 20 évig megőrzik, mert egyes teszteket nem fejlesztettek ki egyes hormonanalízisekhez. Mivel a gyermekgyógyászatban nehéz klinikai vizsgálatokat végezni, úgy gondoljuk, hogy a vizsgálat megismétlése helyett jobb vérmintát venni és hormonanalízist végezni, amint újabb vizsgálatok állnak rendelkezésre.

Hipoglikémia kezelése: Ha az alany vércukorszintje 55 mg/dl-nél kisebb, iv. glükóz 5-10 g, vagy ha a vércukorszint 50 mg/dl-nél kisebb, 10-15 g-ot kell beadni az alacsony vércukorszint ellen. euglikémia (90-130 mg/dl) elérése. 1-2 adag IV glükóz korrigálja a hipoglikémiát. Ha 3-4 adagnál többre van szükség az euglikémia eléréséhez, a vizsgálatot leállítják, és az alanyoknak étkezési tálcát kínálnak, és újraellenőrzik a vércukorszintet az euglikémia biztosítása érdekében. Az első 2 vizsgálati alany befejezése után az adatbiztonsági és monitoring bizottság értékeli a protokoll biztonságosságát, valamint elvégzi a gyógyszeradagokat és a protokoll módosításait. Ha az inzulin csökkentett dózisa mellett is hipoglikémia lép fel, az inzulin adagjának további csökkentése javasolt. A teljes vérvétel térfogata 175,4 lesz cc (3/4 csésze) az A, B, C részhez és 121,4 cc (1/2 csésze) a D részhez.

Minden vizsgálat 3-4 hét különbséggel történik. Minden rész előtt a hemoglobinnak >12 g/dl-nek kell lennie, és a női alanynak negatív terhességi tesztet kell adnia. B rész: megegyezik az A résszel, kivéve, hogy a szitagliptin adagja 50 mg. C rész: megegyezik az A résszel, kivéve, hogy a szitagliptin adagja 100 mg. D rész: Az A rész azonos lesz, kivéve, hogy a vizsgált alany placebót kap. A B, C, D részben a vizelet terhességi tesztjét minden női alanynál a látogatás előtt elvégzik. Szintén minden A, B, C, D rész után a tárgy 7 napig a Dexcom™ folyamatos glükózmonitorozó rendszeren lesz, majd ezt követően előre kifizetett postai borítékban visszaküldik nekünk.

Statisztikai analízis teljesítményszámítása: Egy korábbi kísérlet adatai azt mutatták, hogy a T1DM-ben szenvedő gyermekek átlagos görbe alatti területe (AUC) 470 mg*óra/dl volt, csak inzulinnal. A jelenlegi vizsgálat célja a glükóz átlagos AUC-értékének 20%-os eltérésének kimutatása a 300 perces periódusban 376 mg*óra/dl-re. Korábbi vizsgálatunkban r > 0,7 volt megfigyelhető az ismételt mérések között (ugyanazokban az alanyokban), és hogy a mi kirándulási mérésünk AUC-értékének szórása körülbelül 30%. Ezekkel az előírásokkal a szükséges mintanagyság 11 alany. 40%-os lemorzsolódás esetén összesen 15 TIDM-es alanyra lenne szükségünk. A teljesítményszámítások 0,5 alfa-értéken és 80%-os teljesítményen és kétirányú teszten alapultak. Ahhoz, hogy rétegezzük őket a közelmúltbeli kezdetek és a kialakult kezdetek szerint, mindegyikből 15-öt veszünk fel (n = 30). Adatelemzés: A vércukorszintet mérik, és a glükóz AUC-értékét 300 perces időtartamra meghatározzák mind a 4 vizsgálatban, és kétirányú, ismételt mérési varianciaanalízist végeznek. Egy módosított páros t-próbát használunk a többszörös post hoc összehasonlításhoz. Regressziós analízist használunk a dózis-válasz görbének kiszámításához minden egyes egyénre, és a hipotézis 0,05 szignifikancia mellett igaz lesz. Hasonló elemzést fognak végezni az inzulin és a glukagon esetében is. A szitagliptin farmakokinetikáját modellfüggő és modellfüggetlen módszerekkel elemzik. Az AUC, a plazma clearance, a felezési idő és az egyensúlyi eloszlási térfogatok a meghatározott paraméterek közé tartoznak. A farmakokinetikai adatokat ADAPT II szoftverrel elemzik. A kezdeti görbeillesztés a súlyozott legkisebb négyzetek algoritmusával történik. Adott esetben más stratégiákat is alkalmazunk.