Sitagliptin Dosbestämningsstudie

Bakgrund: Sitagliptin har studerats omfattande hos patienter med typ 2-diabetes mellitus, men det finns inga dokumenterade studier i litteraturen för att fastställa en säker och effektiv dos vid typ 1-diabetes mellitus. Vår tidigare erfarenhet av exenatid, som är en GLP-1-agonist och även med liknande slutfarmakologiska effekter som Sitagliptin och andra relaterade publicerade studier tyder på att för att undvika omedelbar postprandial hypoglykemi behöver insulindosen minskas när patienter administrerar glukagonsuppressorer i kombination med insulin. Därför kommer insulindosen att minskas med 20-50 % när Sitagliptin ska administreras.

Sitagliptin kommer att ges i tre olika doser till T1DM-patienter inom 3 månader efter diagnosen och även till en grupp patienter > 1 år efter diagnosen. En parad crossover-designstudie syftar till att etablera en effektiv glukossänkande dos som dessutom kommer att minimera biverkningar. Vidare kommer endast 18-30 år gamla försökspersoner som diagnostiseras med T1DM under ett år eller mer att studeras initialt (4 försökspersoner) för att fastställa säkerhetsdata innan yngre försökspersoner rekryteras till studien. Data kommer att avblindas efter att de två första vuxna försökspersonerna har slutförts för att analysera preliminära data och även för att återansöka om finansiering. Data Safety Monitoring Board kommer att sammanträda innan studien påbörjas och innan barn skrivs in i studien. Säkerhetsdata efter mötet kommer att skickas till IRB för granskning.

Specifikt syfte: Att etablera en säker och effektiv glukossänkande dos av Sitagliptin vid typ 1-diabetes (T1DM) när det används tillsammans med snabbverkande insulin som normaliserar postprandial hyperglykemi och minskar hyperglukagonemi och fördröjer magtömning.

Hypotes: En dos-respons-effekt av Sitagliptin kommer att observeras på magtömning och glukagonsuppression hos både nya och etablerade patienter med T1DM.

Studiedesign: Efter informerat samtycke (och med lämpligt samtycke från försökspersonen) kommer varje försöksperson med TIDM att genomgå 5 studiebesök: Screening, Del A (Sitagliptin 25 mg), Del B (Sitagliptin 50 mg), Del C (Sitagliptin 100 mg), och del D (placebo). En randomiserad dubbelblind studie med en 4-periods crossover-design kommer att användas för att fastställa en idealisk sitagliptindos för den vuxna åldersgruppen (18-30 år). Den vuxna studiepersonens och studiepersonalen (förutom en person) kommer att bli blinda för dosen av Sitagliptin och de kommer att göra alla studiedelarna A, B, C och D i slumpmässig ordning.

Montefiore Medical Center (MMC) Utredningsapotek och en av studiepersonalen (exklusive PI) kommer att avblindas till protokollet för att göra randomiseringstabellen, dispensera, kontrollera dosen av studiemedicin och schemalägga studiebesöken (gjorda av studiepersonal). För den pediatriska åldersgruppen (13-17 år) kommer det att vara enkelblindad studie med sekventiell studie med stigande enkeldos. Pediatriska försökspersoner kommer att bli blinda för dosen av Sitagliptin och de börjar alla med placebodelen och fortsätter sedan med studiedelarna med Sitagliptin 25 mg, 50 mg och 100 mg doser i sekventiell ordning. Deltagarna kommer att antas till CRC vid fyra tillfällen för delarna A, B, C och D och varje antagning kommer att ha 3-4 veckors mellanrum.

Inklusions-/uteslutningskriterier Patienter med T1DM i åldersgruppen 12-30 år utan några samtidiga sjukdomar förutom behandlad hypotyreos kommer att rekryteras och har även ett HbA1C mindre än 9 %. Menstruerande kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest. Ammande och gravida kvinnor kommer att uteslutas och alla med anemi definierad av hemoglobin på mindre än 12 gm/dl. Dessutom kommer försökspersoner med en historia av drogmissbruk (utvärderad med medicinsk historia och CRAFFT-frågeformulär som kommer att administreras vid screeningbesöket) att exkluderas. Försökspersonen ska inte ta någon annan medicin som påverkar blodsockret.

Screening: Efter att ha undertecknat ett samtyckesformulär kommer en screeningutvärdering att utföras upp till 28 dagar före studieinskrivning i CRC för delarna A, B, C eller D. Utvärderingen kommer att bestå av sjukdomshistoria, fysisk undersökning (inklusive längd, vikt, vitala tecken och garvarstadion), och blodprover för kliniska laboratorietester: CBC, LFTs, amylas, lipas, kreatinin och HbA1C. Den ungefärliga volymen blod som tas upp förväntas vara 12 ml. CRAFFT frågeformulär kommer att administreras. Varje försöksperson kommer också att ha ett Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System insatt. Den har tre delar - en glukossensor som sätts in subkutant, en sändare som ansluter till sensorelektroden och fästs på kroppen och en mottagare som visar glukosvärdena. Den uppdateras var 5:e minut. Motivet kommer att behöva bära det i 7 dagar. De kommer också att bli ombedda att föra en logg över kost, insulin och träning medan de bär CGMS. Vi kommer att försöka schemalägga nästa besök under 7-dagarsperioden medan de är på CGMS så att de blir inlagda medan deras glukosnivåer är relativt stabila. Vi kommer att ge en extra sensor med instruktioner om hur man bär den ifall de inte kan komma till nästa besök med i veckan.

Del A: Ämnena kommer att släppas in i CRC runt 06:30. Vitals kommer att tas. IV kommer att placeras och blod kommer att tas för att mäta Stat CBC, HbA1C, leverfunktionstester, serumamylas, serumlipas och serumkreatinin. Studien kommer att fortsätta endast om deras hemoglobin är större än 12 gm/dl. Uringraviditetstest kommer att göras för alla kvinnliga försökspersoner innan studien. Insulininfusion genom den subkutana pumpen kommer att fortsätta eller långverkande analog, glargin kommer att ges enligt hemregimen.

BLODPROVTAGNING OCH MEDICINATIONER: Cirka kl. 07.00 kommer blodprover att tas innan studiestart för: glukos, insulin, glukagon, GLP-1, DPP-4 aktivitet och Sitagliptin. Dessutom kommer det att tas blod vid följande tidpunkter: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 timmar. före den blandade måltiden och 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 minuter efter. Insulinpumpens basaldos (eller glargin) kommer att ställas in för att fortsätta enligt hemregimen. Sitagliptin 25 mg kommer att administreras vid denna tidpunkt. Vid cirka 1100 (0 min) ges insulinbolusen av snabbverkande insulin före frukost efter 0 min. Insulindosen kommer att baseras på patientens vanliga förhållande mellan insulin och kolhydrater. Denna dos kommer att minskas med 20-50 % och försökspersonen kommer att erbjudas en flytande standardmåltid av Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 kalorier, 50 g kolhydrater och 12 g fett) och bad att konsumera det inom en 10-15 minuters period. Detta kommer att berikas med 1 gram [1-13C] glukos. Utgånget 13CO2 kommer att bestämmas i andetag vid -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Lunch kommer att ges efter 240 minuter och en insulinbolus av snabbverkande insulin kommer att ges genom insulinpumpen (beräknat enligt patientens förhållande mellan insulin och kolhydrater och känslighetsfaktor) eller genom en insulininjektion. De kommer att stanna i 2 timmar till för 360 min blodtagning. Blodsockerkoncentrationer kommer att mätas vid sängkanten med en Analox glukosanalysator. Sitagliptin som är en 24 timmars medicinering pk data kommer att erhållas vid 0 och 360 min. Av säkerhetsskäl kommer försökspersonen att sättas på ett Dexcom CGMS och de kommer att bäras i en vecka. Under denna period kommer de att föra ett loggblad där de kommer att notera blodsockret, maten och träningsaktiviteten. De kommer att returnera det med ett förbetalt kuvert som kommer att tillhandahållas. Ämnet kommer att skrivas ut efter detta. De kommer inte att betalas separat för transport, parkering eller barnomsorg. Ett personnummer kommer att krävas. Det kommer att hållas konfidentiellt. För minderåriga ges ersättning till föräldern, men den är avsedd för barnet.

En försöksperson kommer att dras tillbaka från att delta i studien om han/hon uppfyller något av följande villkor: 1) utvecklar en kronisk sjukdom 2) utvecklar anemi 3) blir gravid 4) utvecklar en viktminskning på mer än 10 pund av ospecificerade skäl 5 ) förlust av kontakt - om vi inte kan nå ett studieämne (inom 2 månader efter screening eller slutförande av den första studien) via telefon eller mail för att boka nästa möte. Alla försökspersoner (som dras ur studien) kommer att få ett telefonsamtal och ett brev som meddelar dem att de har dragits tillbaka. Blodprover kommer att bevaras i 20 år eftersom vissa av analyserna inte har utvecklats för vissa av hormonanalyserna. Eftersom det är svårt att utföra kliniska studier inom pediatrik, anser vi att det är bättre att ta blodprov och utföra hormonanalyser när nyare analyser blir tillgängliga istället för att upprepa studien.

Behandling av hypoglykemi: Om blodsockervärdena hos en patient är lägre än 55 mg/dl, IV glukos på 5-10 gm, eller om blodsocker under 50 mg/dl, kommer 10-15 g att administreras för att motverka lågt blodsocker. uppnå euglykemi (90-130 mg/dl). 1-2 doser IV glukos bör korrigera hypoglykemi. Om mer än 3-4 doser krävs för att uppnå euglykemi, kommer studien att avslutas och försökspersonerna kommer att erbjudas en måltidsbricka och blodsockerkontrolleras på nytt för att säkerställa euglykemi. Efter slutförandet av de två första försökspersonerna kommer datasäkerhets- och övervakningskommittén att bedöma säkerheten för protokollet, liksom läkemedelsdoser och justeringar av protokollet kommer att göras. Om hypoglykemi inträffar även med reducerad insulindos, kommer ytterligare minskning av insulindosen att rekommenderas. Den totala bloddragningsvolymen kommer att vara 175,4 cc (3/4 kopp) för del A, B, C och 121,4 cc (1/2 kopp) för del D.

Varje studie kommer att ha 3-4 veckors mellanrum. Före varje del måste hemoglobinet vara >12 g/dl och en kvinnlig försöksperson ska testa negativt för graviditet. Del B: Kommer att vara identisk med del A förutom att Sitagliptindosen kommer att vara 50 mg. Del C: Kommer att vara identisk som del A förutom att Sitagliptindosen kommer att vara 100 mg. Del D: Kommer att vara identisk som del A förutom att försökspersonen får placebo. I alla delar B, C, D kommer uringraviditetstest att göras före besöket för alla kvinnliga försökspersoner. Även efter varje del A, B, C, D kommer ämnet att finnas på Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System i 7 dagar och efter det kommer de att skicka tillbaka det till oss med ett förbetalt postkuvert.

Statistisk analys Kraftberäkning: Data från ett tidigare försök fastställde att medelarean under kurvan (AUC) för barn med T1DM med enbart insulin var 470 mg*h/dl. Den aktuella studien är utformad för att detektera en skillnad på 20 % i genomsnittlig AUC för glukos under 300 minuter till 376 mg*timme/dl. I vår tidigare studie noterades r > 0,7 mellan upprepade mätningar (i samma försökspersoner) och att standardavvikelsen för vårt exkursionsmått AUC är cirka 30 %. Med dessa specifikationer är den nödvändiga urvalsstorleken 11 försökspersoner. Med en avhopp på 40 % skulle vi behöva totalt 15 försökspersoner med TIDM. Effektberäkningar baserades på ett alfa på 0,5 och en effekt på 80 % och tvåsidigt test. För att stratifiera dem till nyligen debut kontra etablerad debut kommer vi att rekrytera 15 av varje (n = 30). Dataanalys: Blodsockernivåer kommer att mätas och AUC kommer att bestämmas för glukos under en tidsperiod på 300 minuter för alla fyra studierna och en tvåsidig, upprepad variansanalys kommer att utföras. Ett modifierat parat t-test kommer att användas för post hoc multipel jämförelse. Regressionsanalys kommer att användas för att beräkna en dosresponskurva för varje individ och hypotesen kommer att gälla vid en signifikans av 0,05. Liknande analys kommer också att utföras för insulin och glukagon. Sitagliptins farmakokinetik kommer att analyseras med modellberoende och modelloberoende metoder. AUC, plasmaclearance, halveringstid och distributionsvolymer vid steady state kommer att vara bland de parametrar som bestäms. Farmakokinetiska data kommer att analyseras med hjälp av programvaran ADAPT II. De initiala kurvanpassningarna kommer att utföras med den viktade minsta kvadratalgoritmen. Andra strategier kommer att åberopas vid behov.