Studie zur Bestimmung der Sitagliptin-Dosis

Begründung: Sitagliptin wurde ausführlich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht, es gibt jedoch in der Literatur keine dokumentierten Studien zur Feststellung einer sicheren und wirksamen Dosis bei Typ-1-Diabetes mellitus. Unsere bisherigen Erfahrungen mit Exenatid, einem GLP-1-Agonisten mit ähnlichen endpharmakologischen Wirkungen wie Sitagliptin, und andere verwandte veröffentlichte Studien legen nahe, dass die Insulindosis reduziert werden muss, um eine unmittelbare postprandiale Hypoglykämie zu vermeiden, wenn Patienten gleichzeitig Glucagonsuppressoren verabreichen Insulin. Daher wird die Insulindosis bei der Verabreichung von Sitagliptin um 20–50 % verringert.

Sitagliptin wird T1DM-Patienten innerhalb von 3 Monaten nach der Diagnose und auch einer Gruppe von Patienten > 1 Jahr nach der Diagnose in drei verschiedenen Dosen verabreicht. Eine gepaarte Crossover-Designstudie zielt darauf ab, eine wirksame blutzuckersenkende Dosis zu ermitteln, die zusätzlich Nebenwirkungen minimiert. Darüber hinaus werden zunächst nur 18- bis 30-jährige Probanden untersucht, bei denen T1DM seit einem Jahr oder länger diagnostiziert wird (4 Probanden), um Sicherheitsdaten zu ermitteln, bevor jüngere Probanden in die Studie aufgenommen werden. Die Daten werden nach Abschluss der ersten beiden erwachsenen Probanden entblindet, um vorläufige Daten zu analysieren und auch erneut eine Finanzierung zu beantragen. Das Data Safety Monitoring Board trifft sich vor Beginn der Studie und bevor Kinder in die Studie aufgenommen werden. Die Sicherheitsdaten werden nach der Sitzung dem IRB zur Überprüfung vorgelegt.

Spezifisches Ziel: Festlegung einer sicheren und wirksamen glukosesenkenden Dosis von Sitagliptin bei Typ-1-Diabetes (T1DM), wenn es zusammen mit schnell wirkendem Insulin verwendet wird, das die postprandiale Hyperglykämie normalisiert, die Hyperglukagonämie reduziert und die Magenentleerung verzögert.

Hypothese: Ein Dosis-Wirkungs-Effekt von Sitagliptin wird auf die Magenentleerung und die Glucagon-Unterdrückung sowohl bei neuen als auch bei etablierten Patienten mit T1DM beobachtet.

Studiendesign: Nach Einverständniserklärung (und mit entsprechender Zustimmung des Probanden) wird jeder Proband mit TIDM 5 Studienbesuchen unterzogen: Screening, Teil A (Sitagliptin 25 mg), Teil B (Sitagliptin 50 mg), Teil C (Sitagliptin 100 mg), und Teil D (Placebo). Eine randomisierte Doppelblindstudie mit einem 4-Perioden-Crossover-Design wird verwendet, um eine ideale Sitagliptin-Dosis für die Altersgruppe der Erwachsenen (18–30 Jahre) zu ermitteln. Der erwachsene Proband und das Studienpersonal (mit Ausnahme einer Person) sind gegenüber der Sitagliptin-Dosis blind und führen alle Studienteile A, B, C und D in zufälliger Reihenfolge durch.

Die Prüfapotheke des Montefiore Medical Center (MMC) und einer der Studienmitarbeiter (mit Ausnahme des Studienleiters) werden für das Protokoll zur Erstellung der Randomisierungstabelle, zur Abgabe, zur Überprüfung der Dosis der Studienmedikation und zur Planung der Studienbesuche (durchgeführt durch) nicht blind sein Studienmitarbeiter). Für die pädiatrische Altersgruppe (13–17 Jahre) wird es eine einfach verblindete Studie mit einer sequentiellen Studie mit aufsteigender Einzeldosis sein. Pädiatrische Studienteilnehmer werden gegenüber der Sitagliptin-Dosis blind sein und alle werden mit dem Placebo-Teil beginnen und dann mit den Studienteilen mit Sitagliptin 25 mg, 50 mg und 100 mg-Dosis in aufeinanderfolgender Reihenfolge fortfahren. Die Teilnehmer werden viermal für die Teile A, B, C und D in das CRC aufgenommen, wobei die einzelnen Zulassungen im Abstand von 3-4 Wochen erfolgen.

Einschluss-/Ausschlusskriterien Probanden mit T1DM in der Altersgruppe von 12 bis 30 Jahren ohne Begleiterkrankungen außer behandelter Hypothyreose werden rekrutiert und haben auch einen HbA1C-Wert von weniger als 9 %. Bei menstruierenden Frauen muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Stillende und schwangere Frauen sowie Personen mit einer Anämie, definiert durch einen Hämoglobinwert von weniger als 12 g/dl, werden ausgeschlossen. Außerdem werden Probanden mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte (ausgewertet anhand der Krankengeschichte und des CRAFFT-Fragebogens, der beim Screening-Besuch verabreicht wird) ausgeschlossen. Der Proband sollte keine anderen Medikamente einnehmen, die den Blutzucker beeinflussen.

Screening: Nach der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung wird bis zu 28 Tage vor der Studieneinschreibung im CRC für die Teile A, B, C oder D eine Screening-Bewertung durchgeführt. Die Bewertung umfasst die Krankengeschichte, die körperliche Untersuchung (einschließlich Größe, Gewicht, Vitalfunktionen und Tanner-Stadium) und Blutproben für klinische Labortests: CBC, LFTs, Amylase, Lipase, Kreatinin und HbA1C. Das ungefähre entnommene Blutvolumen wird voraussichtlich 12 ml betragen. Der CRAFFT-Fragebogen wird verwaltet. Außerdem wird jedem Probanden ein Dexcom™-System zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung eingesetzt. Es besteht aus drei Teilen: einem Glukosesensor, der subkutan eingeführt wird, einem Sender, der mit der Sensorelektrode verbunden und am Körper befestigt wird, und einem Empfänger, der die Glukosewerte anzeigt. Es wird alle 5 Minuten aktualisiert. Der Proband muss es 7 Tage lang tragen. Außerdem werden sie gebeten, während des Tragens des CGMS ein Protokoll über Ernährung, Insulin und Bewegung zu führen. Wir werden versuchen, den nächsten Besuch innerhalb des 7-Tage-Zeitraums zu planen, während sie das CGMS erhalten, damit sie aufgenommen werden, während ihre Glukosewerte relativ stabil sind. Für den Fall, dass sie in der Woche nicht zum nächsten Besuch kommen können, erhalten Sie von uns einen zusätzlichen Sensor mit einer Anleitung zum Tragen.

Teil A: Die Probanden werden gegen 6:30 Uhr in den CRC aufgenommen. Es werden Vitalwerte erhoben. Es wird eine Infusion angelegt und Blut entnommen, um das statistische CBC, HbA1C, Leberfunktionstests, Serumamylase, Serumlipase und Serumkreatinin zu messen. Die Studie wird nur fortgesetzt, wenn ihr Hämoglobinwert mehr als 12 g/dl beträgt. Vor der Studie wird bei allen weiblichen Probanden ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Die Insulininfusion über die subkutane Pumpe wird fortgesetzt oder ein langwirksames Analogon, Glargin wird gemäß der häuslichen Therapie verabreicht.

BLUTENTNAHME UND MEDIKAMENTE: Ungefähr um 07:00 Uhr werden vor Beginn der Studie Blutproben entnommen für: Glukose, Insulin, Glucagon, GLP-1, DPP-4-Aktivität und Sitagliptin. Außerdem wird es zu folgenden Zeitpunkten Blutabnahmen geben: -240 Min., -180 Min., -60 Min., 0 Min., 4 Std. vor der gemischten Mahlzeit und 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 Minuten danach. Die Basalrate der Insulinpumpe (oder Glargin) wird so eingestellt, dass sie wie bei der häuslichen Behandlung fortgeführt wird. Zu diesem Zeitpunkt werden 25 mg Sitagliptin verabreicht. Um etwa 11:00 Uhr (0 Min.) wird nach 0 Min. der Insulinbolus aus schnell wirkendem Insulin vor dem Frühstück verabreicht. Die Insulindosis richtet sich nach dem üblichen Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnis des Patienten. Diese Dosis wird um 20–50 % reduziert und dem Probanden wird eine standardmäßige flüssige Mahlzeit Boost High Protein Drink, 12 Unzen, angeboten. (360 Kalorien, 50 g Kohlenhydrate und 12 g Fett) und gebeten, es innerhalb von 10–15 Minuten zu verzehren. Dieses wird mit 1 Gramm [1-13C]-Glukose angereichert. Abgelaufenes 13CO2 wird in der Atemluft bei -240, 0, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 Minuten bestimmt. Nach 240 Minuten wird ein Mittagessen serviert und ein Insulinbolus mit schnell wirkendem Insulin wird über die Insulinpumpe (berechnet anhand des Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnisses und des Empfindlichkeitsfaktors des Probanden) oder durch eine Insulininjektion verabreicht. Für die 360-minütige Blutentnahme bleiben sie noch zwei Stunden. Die Blutzuckerkonzentration wird am Krankenbett mit einem Analox-Glukoseanalysator gemessen. Da es sich bei Sitagliptin um ein 24-Stunden-Medikament handelt, werden die PK-Daten nach 0 und 360 Minuten erhoben. Aus Sicherheitsgründen wird den Probanden ein Dexcom-CGMS angelegt und eine Woche lang getragen. Während dieser Zeit führen sie ein Protokollblatt, in dem sie den Blutzucker, die Ernährung und die sportliche Aktivität notieren. Sie werden es in einem vorfrankierten Umschlag zurücksenden, der Ihnen zur Verfügung gestellt wird. Das Thema wird danach entlassen. Transport, Parken oder Kinderbetreuung werden nicht gesondert vergütet. Eine Sozialversicherungsnummer ist erforderlich. Es wird vertraulich behandelt. Bei Minderjährigen erfolgt die Entschädigung zwar an den Elternteil, ist aber für das Kind bestimmt.

Ein Proband wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn er/sie eine der folgenden Bedingungen erfüllt: 1) eine chronische Krankheit entwickelt 2) eine Anämie entwickelt 3) schwanger wird 4) aus unbekannten Gründen einen Gewichtsverlust von mehr als 10 Pfund entwickelt 5 ) Kontaktverlust – wenn es uns nicht möglich ist, einen Studienteilnehmer (innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening oder Abschluss der ersten Studie) telefonisch oder per E-Mail zu erreichen, um den nächsten Termin zu vereinbaren. Alle Studienteilnehmer (die aus der Studie ausgeschlossen werden) erhalten einen Anruf und einen Brief, in dem sie darüber informiert werden, dass sie aus der Studie ausgeschlossen wurden. Blutproben werden 20 Jahre lang aufbewahrt, da einige Tests für einige Hormonanalysen nicht entwickelt wurden. Da es schwierig ist, klinische Studien in der Pädiatrie durchzuführen, sind wir der Meinung, dass es besser ist, Blutproben zu speichern und Hormonanalysen durchzuführen, sobald neuere Tests verfügbar sind, als die Studie zu wiederholen.

Behandlung von Hypoglykämie: Wenn die Blutzuckerwerte bei einem Probanden unter 55 mg/dl liegen, werden 5–10 g Glukose intravenös verabreicht, oder wenn der Blutzucker unter 50 mg/dl liegt, werden 10–15 g verabreicht, um einem niedrigen Blutzuckerspiegel entgegenzuwirken eine Euglykämie (90-130 mg/dl) erreichen. 1-2 Dosen intravenöser Glukose sollten die Hypoglykämie korrigieren. Wenn mehr als 3-4 Dosen erforderlich sind, um eine Euglykämie zu erreichen, wird die Studie abgebrochen und den Probanden wird ein Essenstablett angeboten und der Blutzucker wird erneut überprüft, um eine Euglykämie sicherzustellen. Nach Abschluss der ersten beiden Studienteilnehmer wird der Datensicherheits- und Überwachungsausschuss die Sicherheit des Protokolls bewerten, außerdem werden Arzneimitteldosen und Anpassungen am Protokoll vorgenommen. Tritt trotz reduzierter Insulindosis eine Hypoglykämie auf, wird eine weitere Reduzierung der Insulindosis empfohlen. Das Gesamtvolumen der Blutentnahme beträgt 175,4 cc (3/4 Tasse) für Teil A, B, C und 121,4 cc (1/2 Tasse) für Teil D.

Die einzelnen Studien liegen im Abstand von 3-4 Wochen. Vor jedem Teil muss der Hämoglobinwert über 12 g/dl liegen und bei einer weiblichen Testperson sollte der Schwangerschaftstest negativ ausfallen. Teil B: Ist identisch mit Teil A, außer dass die Sitagliptin-Dosis 50 mg beträgt. Teil C: Ist identisch mit Teil A, außer dass die Sitagliptin-Dosis 100 mg beträgt. Teil D: Wird mit Teil A identisch sein, mit der Ausnahme, dass der Proband ein Placebo erhält. In allen Teilen B, C und D wird bei allen weiblichen Probanden vor dem Besuch ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Außerdem wird der Proband nach jedem Teil A, B, C, D 7 Tage lang mit dem Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System verbunden sein und ihn danach mit einem vorfrankierten Briefumschlag an uns zurücksenden.

Statistische Analyseleistungsberechnung: Daten aus einer früheren Studie ergaben, dass die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) für Kinder mit T1DM mit Insulin allein 470 mg*h/dl betrug. Die aktuelle Studie ist darauf ausgelegt, einen 20-prozentigen Unterschied in der mittleren AUC für Glukose im 300-Minuten-Zeitraum bis zu 376 mg*h/dl festzustellen. In unserer vorherigen Studie wurde zwischen wiederholten Messungen (bei denselben Probanden) ein r > 0,7 festgestellt und die Standardabweichung für unser Exkursionsmaß AUC beträgt etwa 30 %. Mit diesen Vorgaben beträgt die erforderliche Stichprobengröße 11 Probanden. Bei einer Abbrecherquote von 40 % bräuchten wir insgesamt 15 Probanden mit TIDM. Die Leistungsberechnungen basierten auf einem Alpha von 0,5 und einer Leistung von 80 % sowie einem zweiseitigen Test. Um sie nach aktuellem Ausbruch vs. etabliertem Beginn zu stratifizieren, werden wir jeweils 15 rekrutieren (n = 30). Datenanalyse: Der Blutzuckerspiegel wird gemessen und die AUC für Glukose über einen Zeitraum von 300 Minuten für alle 4 Studien bestimmt und es wird eine zweiseitige Varianzanalyse mit wiederholten Messungen durchgeführt. Für den Post-hoc-Mehrfachvergleich wird ein modifizierter gepaarter T-Test verwendet. Mithilfe einer Regressionsanalyse wird eine Dosis-Wirkungs-Kurve für jedes Individuum berechnet und die Hypothese gilt bei einer Signifikanz von 0,05. Ähnliche Analysen werden auch für Insulin und Glucagon durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wird mit modellabhängigen und modellunabhängigen Mitteln analysiert. Zu den ermittelten Parametern gehören AUC, Plasma-Clearance, Halbwertszeit und Steady-State-Verteilungsvolumen. Pharmakokinetische Daten werden mit der ADAPT II-Software analysiert. Die anfänglichen Kurvenanpassungen werden mit dem Algorithmus der gewichteten kleinsten Quadrate durchgeführt. Andere Strategien werden gegebenenfalls angewendet.