Sitagliptiinin annoksen määritystutkimus

Perustelut: Sitagliptiiniä on tutkittu laajasti potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, mutta kirjallisuudessa ei ole dokumentoituja tutkimuksia turvallisen ja tehokkaan annoksen määrittämiseksi tyypin 1 diabetes mellituksessa. Aikaisempi kokemuksemme eksenatidista, joka on GLP-1-agonisti ja jolla on myös samanlaiset lopulliset farmakologiset vaikutukset kuin sitagliptiinilla, ja muut vastaavat julkaistut tutkimukset viittaavat siihen, että välittömän aterian jälkeisen hypoglykemian välttämiseksi insuliiniannosta on pienennettävä, kun potilaat käyttävät glukagonisuppressoreita yhdessä insuliinia. Tästä syystä insuliiniannosta pienennetään 20–50 %, kun sitagliptiinia annetaan.

Sitagliptiinia annetaan kolmessa eri annoksessa T1DM-potilaille 3 kuukauden kuluessa diagnoosista ja myös ryhmälle, jonka potilasryhmä on yli 1 vuoden diagnoosista. Parillisen crossover-suunnittelututkimuksen tavoitteena on luoda tehokas glukoosia alentava annos, joka lisäksi minimoi sivuvaikutukset. Lisäksi vain 18–30-vuotiaita koehenkilöitä, joilla on diagnosoitu T1DM vuoden ajan tai kauemmin, tutkitaan aluksi (4 henkilöä) turvallisuustietojen saamiseksi ennen kuin nuoremmat koehenkilöt otetaan mukaan tutkimukseen. Aineisto tyhjennetään kahden ensimmäisen aikuistutkimuksen suorittamisen jälkeen ennakkotietojen analysoimiseksi ja myös rahoituksen hakemiseksi uudelleen. Tietoturvallisuusvalvontalautakunta kokoontuu ennen tutkimuksen aloittamista ja ennen kuin lapset otetaan mukaan tutkimukseen. Kokouksen jälkeen turvallisuustiedot toimitetaan IRB:lle tarkistettavaksi.

Erityinen tavoite: Luoda turvallinen ja tehokas sitagliptiinin glukoosia alentava annos tyypin 1 diabeteksessa (T1DM), kun sitä käytetään yhdessä nopeavaikutteisen insuliinin kanssa, joka normalisoi aterian jälkeisen hyperglykemian ja vähentää hyperglukagonemiaa ja viivyttää mahalaukun tyhjenemistä.

Hypoteesi: Sitagliptiinin annos-vaste-vaikutus mahalaukun tyhjenemiseen ja glukagonisuppressioon havaitaan sekä uusilla että vakiintuneilla T1DM-potilailla.

Tutkimussuunnitelma: Tietoisen suostumuksen saatuaan (ja asianmukaisen koehenkilön suostumuksella) jokaiselle TIDM-potilaalle tehdään 5 opintokäyntiä: seulonta, osa A (sitagliptiini 25 mg), osa B (sitagliptiini 50 mg), osa C (sitagliptiini 100 mg), ja osa D (Placebo). Ideaalisen sitagliptiiniannoksen määrittämiseksi aikuisten ikäryhmälle (18–30-vuotiaille) käytetään satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta, jossa on 4-jaksoinen crossover. Aikuinen tutkittava ja tutkimushenkilöstö (paitsi yksi henkilö) sokennetaan sitagliptiiniannokselle ja he tekevät kaikki tutkimuksen osat A, B, C ja D satunnaisessa järjestyksessä.

Montefioren lääketieteellisen keskuksen (MMC) tutkiva apteekki ja yksi tutkimushenkilöstöstä (lukuun ottamatta PI:tä) poistetaan satunnaistustaulukon tekemisestä, annostelusta, tutkimuslääkityksen annoksen tarkistamisesta ja tutkimuskäyntien aikataulusta (joka tekee tutkimuskäynti) tutkimushenkilöstö). Lasten ikäryhmälle (13-17-vuotiaat) se on kertasokkotutkimus, jossa on yksi nouseva annos peräkkäinen tutkimus. Pediatriset tutkimushenkilöt sokennetaan sitagliptiiniannokselle ja he kaikki aloittavat lumelääkeosasta ja jatkavat sitten tutkimusosien kanssa sitagliptiinin 25 mg, 50 mg ja 100 mg annoksilla peräkkäisessä järjestyksessä. Osallistujat hyväksytään CRC:hen neljä kertaa osissa A, B, C ja D, ja jokaisen sisäänpääsyn välein on 3-4 viikkoa.

Sisällys-/poissulkemiskriteerit Rekrytoidaan T1DM-potilaat 12-30-vuotiailla ja joilla ei ole muita samanaikaisia ​​sairauksia paitsi hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta, ja myös HbA1C on alle 9 %. Kuukautisilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti. Imettävät ja raskaana olevat naiset suljetaan pois, ja kaikki, joilla on anemia, jonka hemoglobiini on alle 12 g/dl. Myös henkilöt, joilla on ollut päihteiden väärinkäyttöä (arvioitu sairaushistorian ja seulontakäynnillä annettavan CRAFFT-kyselylomakkeen perusteella), suljetaan pois. Koehenkilö ei saa käyttää muita verensokereihin vaikuttavia lääkkeitä.

Seulonta: Suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen seulontaarviointi suoritetaan enintään 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista CRC:hen osien A, B, C tai D osalta. Arviointi sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen (mukaan lukien pituus, paino, elintoiminnot ja rusketuksen aste) ja verinäytteitä kliinisiä laboratoriotutkimuksia varten: CBC, LFT:t, amylaasi, lipaasi, kreatiniini ja HbA1C. Otetun veren likimääräisen tilavuuden odotetaan olevan 12 ml. CRAFFT-kysely täytetään. Lisäksi jokaisessa koehenkilössä on Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System -järjestelmä. Siinä on kolme osaa: glukoosianturi, joka asetetaan ihon alle, lähetin, joka liitetään anturielektrodiin ja on kiinnitetty kehoon, ja vastaanotin, joka näyttää glukoosiarvot. Se päivitetään 5 minuutin välein. Koehenkilön on käytettävä sitä 7 päivän ajan. Heitä pyydetään myös pitämään kirjaa ruokavaliosta, insuliinista ja liikunnasta CGMS:n käytön aikana. Yritämme ajoittaa seuraavan käynnin 7 päivän ajalle, kun he ovat CGMS:ssä, jotta heidät otetaan sisään, kun heidän glukoositasonsa ovat suhteellisen vakaat. Annamme ylimääräisen anturin, jossa on käyttöohjeet, jos he eivät pääse seuraavalle käynnille tällä viikolla.

Osa A: Koehenkilöt otetaan CRC:hen noin klo 6.30. Vitals otetaan. IV asetetaan ja veri otetaan mittaamaan Stat CBC, HbA1C, maksan toimintatestit, seerumin amylaasi, seerumin lipaasi ja seerumin kreatiniini. Tutkimusta jatketaan vain, jos heidän hemoglobiininsa on yli 12 g/dl. Kaikille naisille tehdään virtsaraskaustesti ennen tutkimusta. Insuliini-infuusiota ihonalaisen pumpun kautta jatketaan tai pitkävaikutteista analogia, glargiinia annetaan kotihoidon mukaisesti.

VERINÄYTTEENOTTO JA LÄÄKKEET: Noin klo 0700 lähtötilanteessa verinäytteitä otetaan ennen tutkimuksen aloittamista: glukoosi, insuliini, glukagoni, GLP-1, DPP-4 aktiivisuus ja sitagliptiini. Verinäytteet otetaan myös seuraavina ajankohtina: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 h. ennen seka-ateriaa ja 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 minuuttia sen jälkeen. Insuliinipumpun perusnopeus (tai glargiini) asetetaan jatkamaan kotihoidon mukaisesti. Tässä vaiheessa annetaan 25 mg sitagliptiinia. Noin kello 1100 (0 min) annetaan aamupalaa edeltävä nopeavaikutteisen insuliinin insuliinibolus 0 minuutin kohdalla. Insuliiniannos perustuu potilaan tavanomaiseen insuliinin ja hiilihydraattien suhteeseen. Tätä annosta pienennetään 20-50 % ja kohteelle tarjotaan tavallinen nestemäinen Boost High Protein Drink -ateria, 12 Oz. (360 kaloria, 50 g hiilihydraatteja ja 12 g rasvaa) ja pyysi kuluttamaan sen 10-15 minuutin kuluessa. Tämä on rikastettu 1 grammalla [1-13C]-glukoosia. Vanhentunut 13CO2 määritetään hengitettäessä -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Lounas tarjotaan 240 minuutin kuluttua ja insuliinibolus nopeavaikutteista insuliinia annetaan insuliinipumpun kautta (laskettu potilaan insuliini-hiilihydraattisuhteen ja herkkyystekijän mukaan) tai insuliinipistoksena. Ne pysyvät vielä 2 tuntia 360 minuutin verenottoa varten. Veren glukoosipitoisuudet mitataan sängyn vieressä Analox-glukoosianalysaattorilla. Sitagliptiinin ollessa 24 tunnin lääkitys pk-tiedot saadaan 0 ja 360 minuutin kohdalla. Turvallisuussyistä koehenkilöille laitetaan Dexcom CGMS ja he ovat päällä viikon. Tänä aikana he pitävät lokipaperia, johon he kirjaavat verensokerin, ruoan ja liikunnan. He palauttavat sen käyttämällä etukäteen maksettua kirjekuorta, joka toimitetaan. Kohde puretaan tämän jälkeen. Niitä ei makseta erikseen kuljetuksista, pysäköinnistä tai lastenhoidosta. Sosiaaliturvatunnus vaaditaan. Se pidetään luottamuksellisina. Alaikäisistä korvaus maksetaan vanhemmalle, mutta se on tarkoitettu lapselle.

Koehenkilö suljetaan pois osallistumisesta tutkimukseen, jos hän täyttää jonkin seuraavista ehdoista: 1) sairastuu krooniseen sairauteen 2) sairastuu anemiaan 3) tulee raskaaksi 4) laihtuu yli 10 kiloa määrittelemättömistä syistä 5 ) yhteyden katkeaminen - jos emme tavoita tutkittavaa (2 kuukauden sisällä seulonnasta tai ensimmäisen tutkimuksen suorittamisesta) puhelimitse tai postitse seuraavan ajan sovittamiseksi. Kaikille koehenkilöille (jotka ovat poistuneet tutkimuksesta) lähetetään puhelu ja kirje, jossa ilmoitetaan heidän peruuttamisestaan. Verinäytteitä säilytetään 20 vuotta, koska joitain määrityksiä ei ole kehitetty joihinkin hormonianalyyseihin. Koska kliinisten tutkimusten suorittaminen lastenlääketieteessä on vaikeaa, mielestämme on parempi ottaa verinäytteitä ja suorittaa hormonianalyysit sitä mukaa, kun uusia määrityksiä tulee saataville, sen sijaan, että tutkimus toistetaan.

Hypoglykemian hoito: Jos potilaan verensokeriarvot ovat alle 55 mg/dl, laskimonsisäinen glukoosi 5-10 gm tai jos verensokeri alle 50 mg/dl, 10-15 g annostellaan matalan verensokerin torjumiseksi. saavuttaa euglykemia (90-130 mg/dl). 1-2 annosta IV glukoosia pitäisi korjata hypoglykemia. Jos euglykemian saavuttamiseksi tarvitaan enemmän kuin 3-4 annosta, tutkimus lopetetaan ja koehenkilöille tarjotaan ateriatarjotin ja verensokeri tarkistetaan euglykemian varmistamiseksi. Kahden ensimmäisen koehenkilön valmistumisen jälkeen tietoturvallisuus- ja seurantakomitea arvioi protokollan turvallisuutta sekä lääkeannoksia ja muutoksia protokollaan. Jos hypoglykemiaa esiintyy vaikka insuliiniannosta pienennetään, insuliiniannoksen pienentämistä edelleen suositellaan. Kokonaisverenottotilavuus on 175,4 cc (3/4 kuppia) osille A, B, C ja 121,4 cc (1/2 kuppia) osalle D.

Jokaisessa tutkimuksessa on 3-4 viikon väli. Ennen kutakin osaa hemoglobiinin on oltava >12 g/dl ja naisen raskaustestin tulee olla negatiivinen. Osa B: Sama kuin osa A, paitsi että sitagliptiinin annos on 50 mg. Osa C: on identtinen kuin osa A, paitsi että sitagliptiinin annos on 100 mg. Osa D: On identtinen osa A, paitsi että tutkittava saa lumelääkettä. Kaikissa osissa B, C ja D virtsan raskaustesti tehdään ennen käyntiä kaikille naisille. Myös jokaisen osan A, B, C, D jälkeen aihe on Dexcom™ Continuous Glucose Monitoring System -järjestelmässä 7 päivän ajan, jonka jälkeen he lähettävät sen meille takaisin ennakkoon maksetulla kirjekuorella.

Tilastollisen analyysin tehon laskeminen: Aiemman kokeen tiedot määrittivät, että T1DM-lasten keskimääräinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) oli 470 mg*h/dl pelkällä insuliinilla. Nykyinen koe on suunniteltu havaitsemaan 20 %:n ero glukoosin keskimääräisessä AUC-arvossa 300 minuutin aikana arvoon 376 mg*h/dl. Edellisessä tutkimuksessamme todettiin r > 0,7 toistuvien mittausten välillä (samoilla koehenkilöillä) ja että keskihajonnan retkimittauksemme AUC on noin 30 %. Näillä eritelmillä tarvittava otoskoko on 11 kohdetta. 40 %:n keskeyttämisasteella tarvitsisimme yhteensä 15 TIDM-potilasta. Teholaskelmat perustuivat alfa-arvoon 0,5 ja tehoon 80 % sekä kaksisuuntaiseen testiin. Jakaamme ne äskettäin alkaneeseen vs. vakiintuneeseen alkamiseen rekrytoimme 15 kutakin (n = 30). Tietojen analyysi: Veren glukoositasot mitataan ja glukoosin AUC määritetään 300 minuutin ajanjakson ajan kaikissa neljässä tutkimuksessa ja suoritetaan kaksisuuntainen toistuvien mittausten varianssianalyysi. Modifioitua parillista t-testiä käytetään post hoc -monivertailuun. Regressioanalyysiä käytetään annosvastekäyrän laskemiseen kullekin yksilölle ja hypoteesi pitää paikkansa merkitsevyyden ollessa 0,05. Samanlainen analyysi tehdään myös insuliinille ja glukagonille. Sitagliptiinin farmakokinetiikka analysoidaan mallista riippuvaisilla ja mallista riippumattomilla tavoilla. AUC, plasman puhdistuma, puoliintumisaika ja vakaan tilan jakautumistilavuudet kuuluvat määritettyihin parametreihin. Farmakokineettiset tiedot analysoidaan ADAPT II -ohjelmistolla. Alkukäyrän sovitukset suoritetaan painotetulla pienimmän neliösumman algoritmilla. Muita strategioita käytetään tarvittaessa.