Studio sulla determinazione della dose di Sitagliptin

Razionale: Sitagliptin è stato ampiamente studiato in pazienti con diabete mellito di tipo 2, ma non ci sono studi documentati in letteratura per stabilire una dose sicura ed efficace nel diabete mellito di tipo 1. La nostra precedente esperienza con exenatide, che è un agonista del GLP-1 e anche con effetti farmacologici finali simili a quelli di Sitagliptin e altri studi pubblicati correlati, suggerisce che per evitare l'ipoglicemia post-prandiale immediata la dose di insulina deve essere ridotta quando i pazienti somministrano soppressori del glucagone in combinazione con insulina. Pertanto, la dose di insulina sarà ridotta del 20-50% quando verrà somministrato Sitagliptin.

Sitagliptin verrà somministrato in tre diverse dosi a soggetti con T1DM entro 3 mesi dalla diagnosi e anche a un gruppo di soggetti > 1 anno dalla diagnosi. Uno studio di progettazione crossover accoppiato mira a stabilire una dose efficace per abbassare il glucosio che ridurrà ulteriormente gli effetti collaterali. Inoltre, solo i soggetti di età compresa tra 18 e 30 anni a cui viene diagnosticato il T1DM da un anno o più saranno studiati inizialmente (4 soggetti) per stabilire i dati sulla sicurezza prima che i soggetti più giovani vengano reclutati nello studio. I dati saranno aperti dopo il completamento dei primi due soggetti adulti al fine di analizzare i dati preliminari e anche per richiedere nuovamente il finanziamento. Il comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati si riunirà prima dell'inizio dello studio e prima che i bambini vengano arruolati nello studio. I dati sulla sicurezza dopo la riunione saranno sottoposti all'IRB per la revisione.

Obiettivo specifico: stabilire una dose sicura ed efficace di Sitagliptin per la riduzione del glucosio nel diabete di tipo 1 (T1DM) quando utilizzato insieme all'insulina ad azione rapida che normalizzerà l'iperglicemia post-prandiale e ridurrà l'iperglucagonemia e ritarderà lo svuotamento gastrico.

Ipotesi: un effetto dose-risposta di Sitagliptin sarà osservato sullo svuotamento gastrico e sulla soppressione del glucagone sia nei soggetti nuovi che in quelli con T1DM.

Disegno dello studio: dopo il consenso informato (e con l'assenso del soggetto appropriato), ogni soggetto con TIDM sarà sottoposto a 5 visite di studio: Screening, Parte A (Sitagliptin 25 mg), Parte B (Sitagliptin 50 mg), Parte C (Sitagliptin 100 mg), e Parte D (Placebo). Verrà utilizzato uno studio randomizzato in doppio cieco con un disegno crossover a 4 periodi per stabilire una dose ideale di Sitagliptin per il gruppo di età adulta (18-30 anni). Il soggetto adulto dello studio e il personale dello studio (eccetto una persona) saranno accecati dalla dose di Sitagliptin e faranno tutte le Parti A, B, C e D dello studio in ordine casuale.

La farmacia sperimentale del Montefiore Medical Center (MMC) e uno del personale dello studio (escluso il PI) non saranno in cieco rispetto al protocollo per eseguire la tabella di randomizzazione, dispensare, controllare la dose del farmaco in studio e programmare le visite dello studio (effettuate dal personale dello studio). Per il gruppo di età pediatrica (13-17 anni) sarà uno studio in singolo cieco con studio sequenziale a dose singola crescente. I soggetti dello studio pediatrico saranno accecati dalla dose di Sitagliptin e inizieranno tutti con la parte placebo e quindi procederanno con le parti dello studio con Sitagliptin 25 mg, 50 mg e 100 mg in ordine sequenziale. I partecipanti saranno ammessi al CRC in quattro occasioni per le parti A, B, C e D e ciascuna ammissione sarà a distanza di 3-4 settimane.

Criteri di inclusione/esclusione Saranno reclutati soggetti con T1DM nella fascia di età compresa tra 12 e 30 anni senza alcuna malattia concomitante ad eccezione dell'ipotiroidismo trattato e che avranno anche un HbA1C inferiore al 9%. Le donne mestruate devono avere un test di gravidanza negativo. Saranno escluse le donne in allattamento e in gravidanza e chiunque abbia anemia definita da Emoglobina inferiore a 12 gm/dl. Saranno inoltre esclusi i soggetti con storia di abuso di sostanze (valutata mediante anamnesi e questionario CRAFFT che verrà somministrato alla visita di screening). Il soggetto non dovrebbe assumere nessun altro farmaco che influisca sugli zuccheri nel sangue.

Screening: dopo aver firmato un modulo di consenso, verrà eseguita una valutazione di screening fino a 28 giorni prima dell'iscrizione allo studio nel CRC per le parti A, B, C o D. La valutazione consisterà in anamnesi, esame fisico (compresa altezza, peso, segni vitali e stadiazione di Tanner) e campioni di sangue per esami clinici di laboratorio: emocromo, LFT, amilasi, lipasi, creatinina e HbA1C. Il volume approssimativo di sangue prelevato dovrebbe essere di 12 ml. Verrà somministrato il questionario CRAFFT. Inoltre, ogni soggetto avrà inserito un sistema di monitoraggio continuo del glucosio Dexcom™. È composto da tre parti: un sensore di glucosio che viene inserito per via sottocutanea, un trasmettitore che si collega all'elettrodo del sensore ed è attaccato al corpo e un ricevitore che visualizza i valori del glucosio. Viene aggiornato ogni 5 minuti. Il soggetto dovrà indossarlo per 7 giorni. Inoltre, verrà chiesto loro di tenere un registro su dieta, insulina ed esercizio fisico mentre indossano il CGMS. Cercheremo di programmare la prossima visita entro il periodo di 7 giorni mentre sono sul CGMS in modo che vengano ricoverati mentre i loro livelli di glucosio sono relativamente stabili. Daremo un sensore extra con le istruzioni su come indossarlo nel caso in cui non possano venire alla prossima visita entro la settimana.

Parte A: I soggetti saranno ammessi al CRC intorno alle 6:30. Saranno presi i segni vitali. Verrà posizionato IV e verrà prelevato il sangue per misurare Stat CBC, HbA1C, test di funzionalità epatica, amilasi sierica, lipasi sierica e creatinina sierica. Lo studio verrà continuato solo se la loro emoglobina è superiore a 12 gm/dl. Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per tutti i soggetti di sesso femminile prima dello studio. L'infusione di insulina attraverso la pompa sottocutanea verrà continuata o analogo ad azione prolungata, glargine verrà somministrato secondo il regime domiciliare.

PRELIEVO DEL SANGUE E FARMACI: A circa 0700 campioni di sangue al basale verranno prelevati prima dell'inizio dello studio per: glucosio, insulina, glucagone, GLP-1, attività DPP-4 e Sitagliptin. Inoltre, ci saranno prelievi di sangue nei seguenti momenti: -240 min, -180 min, -60 min, 0 min, 4 ore. prima del pasto misto e dopo 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. La velocità basale del microinfusore (o glargine) sarà impostata per continuare secondo il regime domiciliare. A questo punto verrà somministrato Sitagliptin 25 mg. Intorno alle 1100 (0 min), il bolo di insulina pre-colazione di insulina ad azione rapida verrà somministrato a 0 min. La dose di insulina sarà basata sul rapporto insulina/carboidrati abituale del paziente. Questa dose sarà ridotta del 20-50% e al soggetto verrà offerto un pasto liquido standard di Boost High Protein Drink, 12 Oz. (360 calorie, 50 g di carboidrati e 12 g di grassi) e ha chiesto di consumarlo entro un periodo di 10-15 minuti. Questo sarà arricchito con 1 grammo di glucosio [1-13C]. La 13CO2 scaduta sarà determinata nel respiro a -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 min. Dopo 240 minuti verrà fornito il pranzo e verrà somministrato un bolo di insulina ad azione rapida attraverso il microinfusore (calcolato in base al rapporto insulina/carboidrati e al fattore di sensibilità del soggetto) o tramite un'iniezione di insulina. Rimarranno per altre 2 ore per il prelievo di sangue di 360 minuti. Le concentrazioni di glucosio nel sangue saranno misurate al capezzale utilizzando un analizzatore di glucosio Analox. Sitagliptin essendo un farmaco per 24 ore i dati di pk saranno ottenuti a 0 e 360 ​​min. Per motivi di sicurezza, i soggetti verranno sottoposti a un Dexcom CGMS e indosseranno per una settimana. Durante questo periodo manterranno un foglio di registro in cui annoteranno la glicemia, l'alimentazione e l'attività fisica. Lo restituiranno utilizzando una busta prepagata che verrà fornita. Il soggetto sarà dimesso dopo questo. Non saranno pagati separatamente per il trasporto, il parcheggio o l'assistenza all'infanzia. Sarà richiesto un numero di previdenza sociale. Sarà mantenuto riservato. Per i minorenni l'indennizzo sarà riconosciuto al genitore, ma è destinato al figlio.

Un soggetto verrà ritirato dalla partecipazione allo studio se soddisfa una delle seguenti condizioni: 1) sviluppa una malattia cronica 2) sviluppa anemia 3) rimane incinta 4) sviluppa una perdita di peso superiore a 10 libbre per motivi non specificati 5 ) perdita di contatto - se non siamo in grado di raggiungere un soggetto di studio (entro 2 mesi dallo screening o dal completamento del primo studio) per telefono o posta per fissare l'appuntamento successivo. Tutti i soggetti dello studio (che vengono ritirati dallo studio) riceveranno una telefonata e una lettera che li informa che sono stati ritirati. I campioni di sangue verranno conservati per 20 anni perché alcuni test non sono stati sviluppati per alcune analisi ormonali. Poiché è difficile eseguire studi clinici in pediatria, riteniamo che sia meglio archiviare campioni di sangue ed eseguire analisi ormonali man mano che diventano disponibili nuovi test piuttosto che ripetere lo studio.

Trattamento dell'ipoglicemia: se i valori di glucosio nel sangue in un soggetto sono inferiori a 55 mg/dl, glicemia IV di 5-10 g, o se la glicemia è inferiore a 50 mg/dl, verranno somministrati 10-15 g per contrastare l'ipoglicemia raggiungere l'euglicemia (90-130 mg/dl). 1-2 dosi di glucosio EV dovrebbero correggere l'ipoglicemia. Se sono necessarie più di 3-4 dosi per raggiungere l'euglicemia, lo studio verrà interrotto e ai soggetti verrà offerto un vassoio del pasto e la glicemia ricontrollata per garantire l'euglicemia. Dopo il completamento dei primi 2 soggetti dello studio, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati valuterà la sicurezza del protocollo, nonché le dosi dei farmaci e gli aggiustamenti al protocollo. Se l'ipoglicemia si verifica anche con la dose ridotta di insulina, sarà consigliata un'ulteriore riduzione della dose di insulina. Il volume totale del prelievo di sangue sarà 175,4 cc (3/4 tazza) per la parte A, B, C e 121,4 cc (1/2 tazza) per la parte D.

Ogni studio avrà una distanza di 3-4 settimane. Prima di ogni parto, l'emoglobina deve essere >12 g/dl e un soggetto di sesso femminile deve risultare negativo al test di gravidanza. Parte B: sarà identica alla parte A tranne per il fatto che la dose di Sitagliptin sarà di 50 mg. Parte C: sarà identica alla parte A tranne per il fatto che la dose di Sitagliptin sarà di 100 mg. Parte D: sarà identica alla parte A, tranne per il fatto che il soggetto dello studio riceverà un placebo. In tutte le Parti B, C, D verrà effettuato il test di gravidanza sulle urine prima della visita per tutti i soggetti di sesso femminile. Inoltre, dopo ogni Parte A, B, C, D, il soggetto sarà sul sistema di monitoraggio continuo del glucosio Dexcom™ per 7 giorni e successivamente ce lo rispedirà utilizzando una busta postale prepagata.

Calcolo della potenza dell'analisi statistica: i dati di uno studio precedente hanno determinato che l'area media sotto la curva (AUC) per i bambini con T1DM con la sola insulina era di 470 mg*ora/dl. L'attuale studio è progettato per rilevare una differenza del 20% nell'AUC media per il glucosio nel periodo di 300 minuti fino a 376 mg*h/dl. Nel nostro studio precedente, r> 0,7 è stato notato tra misure ripetute (negli stessi soggetti) e che la deviazione standard per la nostra misura di escursione AUC è di circa il 30%. Con queste specifiche la dimensione del campione necessaria è di 11 soggetti. Con un tasso di abbandono del 40% avremmo bisogno di un totale di 15 soggetti con TIDM. I calcoli della potenza erano basati su un alfa di 0,5 e una potenza dell'80% e un test a due code. Per stratificarli in base all'insorgenza recente rispetto all'insorgenza stabilita, recluteremo 15 di ciascuno (n = 30). Analisi dei dati: verranno misurati i livelli di glucosio nel sangue e verrà determinata l'AUC per il glucosio per un periodo di tempo di 300 minuti per tutti e 4 gli studi e verrà eseguita un'analisi della varianza a due code e misure ripetute. Un t-test accoppiato modificato verrà utilizzato per il confronto multiplo post hoc. L'analisi di regressione verrà utilizzata per calcolare una curva dose-risposta per ciascun individuo e l'ipotesi sarà valida con una significatività di 0,05. Analoga analisi sarà effettuata anche per insulina e glucagone. La farmacocinetica di Sitagliptin sarà analizzata con mezzi dipendenti dal modello e indipendenti dal modello. AUC, clearance plasmatica, emivita e volumi di distribuzione allo stato stazionario saranno tra i parametri determinati. I dati farmacocinetici saranno analizzati utilizzando il software ADAPT II. I fit della curva iniziale saranno eseguiti con l'algoritmo dei minimi quadrati pesati. Altre strategie saranno invocate a seconda dei casi.