西他列汀剂量测定研究

理由：西格列汀已在 2 型糖尿病患者中进行了广泛研究，但文献中没有文献研究确定 1 型糖尿病患者的安全有效剂量。 我们之前使用艾塞那肽（它是一种 GLP-1 激动剂，也具有与西格列汀相似的最终药理作用）和其他相关已发表研究的经验表明，当患者同时服用胰高血糖素抑制剂和胰岛素。 因此，当给予西他列汀时，胰岛素的剂量将减少 20-50%。

西格列汀将以三种不同剂量给予诊断后 3 个月内的 T1DM 受试者，以及诊断后 > 1 年的一组受试者。 一项配对交叉设计研究旨在建立有效的降糖剂量，同时最大限度地减少副作用。 此外，最初将仅研究被诊断患有 T1DM 一年或更长时间的 18-30 岁受试者（4 名受试者），以便在招募年轻受试者进入研究之前建立安全数据。 数据将在前两个成人受试者完成后揭盲，以便分析初步数据并重新申请资助。 数据安全监督委员会将在研究开始之前和儿童被纳入研究之前召开会议。 会后安全性数据将提交IRB审核。

具体目标：确定西他列汀在 1 型糖尿病 (T1DM) 中与速效胰岛素联合使用时的安全有效降糖剂量，这将使餐后高血糖正常化并减少高胰高血糖素血症并延缓胃排空。

假设：将在新的和确定的 T1DM 受试者中观察到西格列汀对胃排空和胰高血糖素抑制的剂量反应效应。

研究设计：在知情同意（并获得适当的受试者同意）后，每位 TIDM 受试者将接受 5 次研究访问：筛选，A 部分（西格列汀 25 mg），B 部分（西格列汀 50 mg），C 部分（西格列汀 100 mg），和 D 部分（安慰剂）。 将使用具有 4 期交叉设计的随机双盲试验来确定成人年龄组（18-30 岁）的理想西他列汀剂量。 成人研究对象和研究人员（除了一个人）将不知道西格列汀的剂量，他们将以随机顺序进行所有研究 A、B、C 和 D 部分。

Montefiore 医疗中心 (MMC) 研究药房和一名研究人员（不包括 PI）将对随机化表、配药、检查研究药物剂量和安排研究访视（由研究人员）。 对于儿科年龄组（13-17 岁），将采用单剂量递增序贯研究进行单盲试验。 儿科研究受试者将不知道西格列汀的剂量，他们都将从安慰剂部分开始，然后按顺序使用西格列汀 25 毫克、50 毫克和 100 毫克剂量继续研究部分。 参与者将在 A、B、C 和 D 部分四次被 CRC 录取，每次录取相隔 3-4 周。

纳入/排除标准 将招募 12-30 岁年龄组的 T1DM 受试者，除治疗的甲状腺功能减退症外没有任何伴随疾病，并且 HbA1C 也低于 9%。 经期妇女的妊娠试验必须呈阴性。 哺乳期妇女和孕妇将被排除在外，任何患有血红蛋白低于 12 gm/dl 定义的贫血的人都将被排除在外。 此外，具有药物滥用史的受试者（通过病史和将在筛选访问时进行的 CRAFFT 问卷评估）将被排除在外。 受试者不应服用任何其他影响血糖的药物。

筛选：签署同意书后，将在 CRC 中针对 A、B、C 或 D 部分的研究注册前 28 天进行筛选评估。评估将包括病史、体格检查（包括身高、重、生命体征和 tanner 分期），以及用于临床实验室测试的血液样本：CBC、LFT、淀粉酶、脂肪酶、肌酐和 HbA1C。 预计大约抽取的血液量为 12 毫升。 将管理 CRAFFT 问卷。 此外，每个受试者都将插入 Dexcom™ 连续血糖监测系统。 它由三部分组成 - 一个插入皮下的葡萄糖传感器，一个连接到传感器电极并附着在身体上的发射器，以及一个显示葡萄糖值的接收器。 它每 5 分钟更新一次。 受试者需要佩戴它 7 天。 此外，他们将被要求在佩戴 CGMS 时记录饮食、胰岛素和运动情况。 我们将尝试在他们使用 CGMS 的 7 天内安排下一次就诊，以便他们在血糖水平相对稳定的情况下入院。 我们将提供一个额外的传感器，并附有如何佩戴的说明，以防他们无法在本周内进行下一次访问。

A 部分：受试者将在早上 6:30 左右进入 CRC。 将采集生命体征。 将放置 IV 并抽血以测量 Stat CBC、HbA1C、肝功能测试、血清淀粉酶、血清脂肪酶和血清肌酐。 只有当他们的血红蛋白大于 12 gm/dl 时，研究才会继续。 在研究之前，将对所有女性受试者进行尿液妊娠试验。 将继续通过皮下泵输注胰岛素或长效类似物，将按照家庭方案给予甘精胰岛素。

血液采样和药物：在研究开始之前，将在大约 0700 时抽取基线血液样本，用于：葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、DPP-4 活性和西格列汀。 此外，将在以下时间点抽血：-240 分钟、-180 分钟、-60 分钟、0 分钟、4 小时。 在混合餐之前和之后的 10、20、30、40、60、90、120、150、180、210、240、360 分钟。 胰岛素泵基础率（或甘精胰岛素）将按照家庭方案继续设置。 此时将给予西格列汀 25 mg。 在1100（0分钟）左右，速效胰岛素的早餐前胰岛素推注将在0分钟时给予。 胰岛素剂量将基于患者通常的胰岛素与碳水化合物的比例。 该剂量将减少 20-50%，并且将向受试者提供 12 盎司 Boost 高蛋白饮料的标准液体餐。 （360 卡路里、50 克碳水化合物和 12 克脂肪）并要求在 10-15 分钟内食用。 这将富含 1 克 [1- 13C] 葡萄糖。 过期的 13CO2 将在 -240、0、10、20、30、40、60、90、120、150、180、210、240、360 分钟时通过呼吸测定。 将在 240 分钟后提供午餐，并通过胰岛素泵（根据受试者的胰岛素与碳水化合物的比例和敏感性因素计算）或通过胰岛素注射给予速效胰岛素的胰岛素推注。 他们将在 360 分钟的抽血中再停留 2 小时。 将使用 Analox 葡萄糖分析仪在床边测量血糖浓度。 西他列汀是一种 24 小时药物 pk 数据，将在 0 和 360 分钟获得。 出于安全原因，受试者将戴上 Dexcom CGMS 并佩戴一周。 在此期间，他们将保留一份记录表，记录血糖、食物和锻炼活动。 他们将使用提供的预付信封将其退回。 对象将在这之后出院。 他们不会单独支付交通费、停车费或托儿费。 将需要一个社会安全号码。 它将被保密。 对于未成年人，补偿将给予父母，但它是为孩子准备的。

如果受试者符合以下任何条件，他/她将退出研究：1) 患有慢性疾病 2) 患有贫血 3) 怀孕 4) 由于不明原因体重减轻超过 10 磅 5 ) 失去联系 - 如果我们无法通过电话或邮件联系到研究对象（在筛选或完成第一项研究后的 2 个月内）以安排下一次预约。 所有研究对象（从研究中退出）将收到电话和一封通知他们已退出的信件。 血液样本将保存 20 年，因为一些化验方法尚未开发用于某些激素分析。 由于很难在儿科中进行临床研究，我们认为最好将血液样本储存起来并在更新的检测可用时进行激素分析，而不是重复研究。

低血糖的治疗：如果受试者的血糖值低于 55 mg/dl，IV 葡萄糖为 5-10gm，或者如果血糖低于 50 mg/dl，将给予 10-15 g 以对抗低血糖达到正常血糖 (90-130 mg/dl)。 1-2 剂静脉注射葡萄糖可纠正低血糖。 如果需要超过 3-4 次剂量才能达到正常血糖，则将终止研究并为受试者提供餐盘并重新检查血糖以确保血糖正常。 在前 2 名研究对象完成后，数据安全和监测委员会将评估方案的安全性，以及药物剂量和对方案的调整。 如果即使减少胰岛素剂量仍发生低血糖，建议进一步减少胰岛素剂量。 总抽血量为 175.4 A、B、C 部分为 cc（3/4 杯），D 部分为 121.4 cc（1/2 杯）。

每项研究将相隔 3-4 周。 在每个部分之前，血红蛋白必须 >12 g/dl，并且女性受试者的妊娠测试应为阴性。 B 部分：除了西他列汀的剂量为 50 mg 外，与 A 部分相同。 C 部分：除了西他列汀的剂量为 100 mg 外，与 A 部分相同。 D 部分：将与 A 部分相同，只是研究对象将接受安慰剂。 在所有 B、C、D 部分中，将在所有女性受试者就诊前进行尿液妊娠试验。 此外，在每个 A、B、C、D 部分之后，受试者将在 Dexcom™ 连续血糖监测系统上使用 7 天，之后他们将使用预付费邮寄信封将其寄回给我们。

统计分析功效计算：早期试验的数据确定，仅使用胰岛素的 T1DM 儿童的平均曲线下面积 (AUC) 为 470 mg*hr/dl。 目前的试验旨在检测 300 分钟内葡萄糖平均 AUC 与 376 mg*hr/dl 之间 20% 的差异。 在我们之前的研究中，在重复测量（在同一受试者中）之间注意到 r > 0.7，并且我们的偏移测量 AUC 的标准偏差约为 30%。 根据这些规格，必要的样本量为 11 个受试者。 对于 40% 的辍学率，我们总共需要 15 名 TIDM 受试者。 功效计算基于 0.5 的 alpha 和 80% 的功效以及双尾测试。 为了将他们分为最近发作与确定发作，我们将分别招募 15 人 (n = 30)。 数据分析：对于所有 4 项研究，将测量血糖水平并确定 300 分钟时间段内葡萄糖的 AUC，并将进行双尾重复测量方差分析。 修改后的配对 t 检验将用于事后多重比较。 回归分析将用于计算每个个体的剂量反应曲线，假设在 0.05 的显着性下成立。 还将对胰岛素和胰高血糖素进行类似的分析。 西格列汀的药代动力学将通过模型依赖和模型非依赖的方式进行分析。 AUC、血浆清除率、半衰期和稳态分布体积将在确定的参数中。 药代动力学数据将使用 ADAPT II 软件进行分析。 初始曲线拟合将使用加权最小二乘算法执行。 将酌情调用其他策略。