Исследование по определению дозы ситаглиптина

Обоснование. Ситаглиптин широко изучался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но в литературе нет документированных исследований по установлению безопасной и эффективной дозы при сахарном диабете 1 типа. Наш предыдущий опыт применения эксенатида, который является агонистом ГПП-1, а также с конечными фармакологическими эффектами, аналогичными ситаглиптину, и другие опубликованные исследования показывают, что во избежание немедленной постпрандиальной гипогликемии дозу инсулина необходимо снижать, когда пациенты применяют супрессоры глюкагона в сочетании с инсулин. Следовательно, доза инсулина будет снижена на 20-50% при введении ситаглиптина.

Ситаглиптин будет вводиться в трех различных дозах субъектам с СД1 в течение 3 месяцев после постановки диагноза, а также в группе субъектов > 1 года после постановки диагноза. Парное перекрестное исследование направлено на установление эффективной сахароснижающей дозы, которая дополнительно сведет к минимуму побочные эффекты. Кроме того, только 18-30-летние субъекты, у которых диагностирован СД1 в течение года или более, будут первоначально исследованы (4 субъекта) для получения данных о безопасности, прежде чем в исследование будут включены более молодые субъекты. Данные будут раскрыты после завершения первых двух взрослых субъектов, чтобы проанализировать предварительные данные, а также повторно подать заявку на финансирование. Совет по мониторингу безопасности данных собирается до начала исследования и до включения детей в исследование. Данные по безопасности после встречи будут представлены на рассмотрение IRB.

Конкретная цель: установить безопасную и эффективную дозу ситаглиптина для снижения уровня глюкозы при диабете 1 типа (СД1) при использовании вместе с быстродействующим инсулином, который нормализует постпрандиальную гипергликемию и уменьшает гиперглюкагонемию и замедляет опорожнение желудка.

Гипотеза. Дозозависимый эффект ситаглиптина будет наблюдаться в отношении опорожнения желудка и подавления глюкагона как у впервые выявленных, так и у пациентов с СД1.

Дизайн исследования: после получения информированного согласия (и при соответствующем согласии субъекта) каждый субъект с TIDM пройдет 5 визитов в рамках исследования: скрининг, часть A (ситаглиптин 25 мг), часть B (ситаглиптин 50 мг), часть C (ситаглиптин 100 мг), и часть D (плацебо). Рандомизированное двойное слепое исследование с 4-периодным перекрестным дизайном будет использовано для определения идеальной дозы ситаглиптина для взрослой возрастной группы (18-30 лет). Взрослый субъект исследования и исследовательский персонал (кроме одного человека) не будут осведомлены о дозе ситаглиптина, и они будут выполнять все части исследования A, B, C и D в случайном порядке.

Медицинский центр Монтефиоре (MMC) Исследовательская аптека и один из сотрудников исследования (за исключением PI) не будут ослеплены протоколом для составления таблицы рандомизации, выдачи, проверки дозы исследуемого препарата и планирования визитов в рамках исследования (выполняется сотрудник учебного заведения). Для детской возрастной группы (13–17 лет) это будет одиночное слепое исследование с последовательным исследованием однократной восходящей дозы. Субъекты педиатрического исследования не будут осведомлены о дозе ситаглиптина, и все они начнут с части плацебо, а затем перейдут к частям исследования с дозой ситаглиптина 25 мг, 50 мг и 100 мг в последовательном порядке. Участники будут допущены к CRC четыре раза для частей A, B, C и D, и каждый допуск будет проходить с интервалом в 3-4 недели.

Критерии включения/исключения. Будут набраны субъекты с СД1 в возрастной группе 12-30 лет без каких-либо сопутствующих заболеваний, за исключением леченного гипотиреоза, а также имеющие уровень HbA1C менее 9%. Менструирующие женщины должны иметь отрицательный тест на беременность. Будут исключены кормящие и беременные женщины, а также лица с анемией, определяемой гемоглобином менее 12 г/дл. Кроме того, будут исключены субъекты с историей злоупотребления психоактивными веществами (оценивается по истории болезни и опроснику CRAFFT, который будет проводиться во время скринингового визита). Субъект не должен принимать какие-либо другие лекарства, влияющие на уровень сахара в крови.

Скрининг: После подписания формы согласия будет проведена скрининговая оценка не позднее, чем за 28 дней до включения в исследование CRC для Частей A, B, C или D. Оценка будет состоять из истории болезни, медицинского осмотра (включая рост, вес, показатели жизненно важных функций и стадия загара), а также образцы крови для клинических лабораторных анализов: общий анализ крови, LFT, амилаза, липаза, креатинин и HbA1C. Ожидается, что приблизительный объем взятой крови составит 12 мл. Будет введена анкета CRAFFT. Кроме того, каждому субъекту будет вставлена ​​система непрерывного мониторинга уровня глюкозы Dexcom™. Он состоит из трех частей: сенсора глюкозы, который вводится подкожно, передатчика, который соединяется с сенсорным электродом и прикрепляется к телу, и приемника, который отображает значения глюкозы. Он обновляется каждые 5 минут. Субъекту нужно будет носить его в течение 7 дней. Кроме того, их попросят вести журнал диеты, инсулина и физических упражнений во время ношения CGMS. Мы постараемся запланировать следующий визит в течение 7 дней, пока они находятся на CGMS, чтобы их госпитализировали, пока их уровень глюкозы относительно стабилен. Мы дадим дополнительный датчик с инструкциями, как его носить, если они не смогут прийти на следующий визит через неделю.

Часть A: Субъекты будут допущены в CRC около 6:30 утра. Будут взяты жизненно важные органы. Будет помещена капельница, и будет взята кровь для измерения Stat CBC, HbA1C, функциональных тестов печени, амилазы сыворотки, липазы сыворотки и креатинина сыворотки. Исследование будет продолжено только в том случае, если их гемоглобин превышает 12 г/дл. Тест мочи на беременность будет проводиться для всех женщин перед исследованием. Будет продолжена инфузия инсулина через подкожную помпу или аналог длительного действия, гларгин будет дан в соответствии с домашней схемой.

ЗАБОР КРОВИ И ЛЕКАРСТВА: Примерно в 07:00 перед началом исследования будут взяты исходные образцы крови на: глюкозу, инсулин, глюкагон, активность GLP-1, DPP-4 и ситаглиптин. Также будут проводиться заборы крови в следующие моменты времени: -240 мин, -180 мин, -60 мин, 0 мин, 4 часа. до смешанной еды и через 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 мин после. Базальная доза инсулиновой помпы (или гларгин) будет продолжаться в соответствии с домашним режимом. В этот момент будет введен ситаглиптин 25 мг. Примерно в 11:00 (0 мин) перед завтраком будет введен болюс инсулина быстрого действия в 0 мин. Доза инсулина будет основываться на обычном для пациента соотношении инсулина и углеводов. Эта доза будет уменьшена на 20-50%, и субъекту будет предложена стандартная жидкая еда напитка с высоким содержанием белка Boost, 12 унций. (360 калорий, 50 г углеводов и 12 г жиров) и попросили употребить его в течение 10-15 минут. Это будет обогащено 1 граммом [1-13C] глюкозы. Выдыхаемый 13CO2 будет определяться в дыхании при -240, 0, 10, 20, 30, 40 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 360 мин. Обед будет предоставлен через 240 минут, и инсулиновый болюс быстродействующего инсулина будет введен через инсулиновую помпу (рассчитанную в соответствии с соотношением инсулина к углеводам субъекта и фактором чувствительности) или посредством инъекции инсулина. Они останутся еще на 2 часа для 360-минутного забора крови. Концентрация глюкозы в крови будет измеряться у постели больного с помощью анализатора глюкозы Analox. Ситаглиптин, являющийся 24-часовым лекарственным средством, данные pk будут получены через 0 и 360 мин. Из соображений безопасности на одежду субъекта наденут Dexcom CGMS, и они будут носить его в течение недели. В течение этого периода они будут вести дневник, в котором будут отмечать уровень глюкозы в крови, питание и физическую активность. Они вернут это, используя предоплаченный конверт, который будет предоставлен. После этого субъект будет выписан. Им не будут платить отдельно за транспорт, парковку или уход за ребенком. Потребуется номер социального страхования. Это будет конфиденциально. Для несовершеннолетних компенсация будет выдана родителю, но предназначена она для ребенка.

Субъект будет исключен из участия в исследовании, если он/она соответствует любому из следующих условий: 1) развивается хроническое заболевание 2) развивается анемия 3) беременность 4) потеря веса более 10 фунтов по неустановленным причинам 5 ) потеря контакта — если мы не можем связаться с субъектом исследования (в течение 2 месяцев после скрининга или завершения первого исследования) по телефону или по почте, чтобы назначить следующую встречу. Все субъекты исследования (которые исключены из исследования) получат телефонный звонок и письмо с уведомлением о том, что они были исключены из исследования. Образцы крови будут храниться в течение 20 лет, потому что некоторые тесты не были разработаны для анализа некоторых гормонов. Поскольку клинические исследования в педиатрии проводить сложно, мы считаем, что лучше хранить образцы крови и проводить гормональные анализы по мере появления новых анализов, чем повторять исследование.

Лечение гипогликемии: если уровень глюкозы в крови у субъекта составляет менее 55 мг/дл, внутривенное введение глюкозы составляет 5–10 г, или если уровень глюкозы в крови менее 50 мг/дл, 10–15 г будет вводиться для борьбы с низким уровнем глюкозы в крови. достичь эугликемии (90-130 мг/дл). 1-2 дозы внутривенного введения глюкозы должны корригировать гипогликемию. Если для достижения эугликемии требуется более 3-4 доз, исследование будет прекращено, и субъектам будет предложен поднос с едой, а уровень сахара в крови будет повторно проверен для обеспечения эугликемии. После завершения первых 2 субъектов исследования комитет по безопасности и мониторингу данных оценит безопасность протокола, а также дозы препаратов и корректировки протокола. Если гипогликемия возникает даже при уменьшенной дозе инсулина, рекомендуется дальнейшее снижение дозы инсулина. Общий объем забора крови составит 175,4 см3 (3/4 стакана) для частей A, B, C и 121,4 см3 (1/2 стакана) для части D.

Каждое исследование будет проходить с интервалом в 3-4 недели. Перед каждой частью гемоглобин должен быть >12 г/дл, а тест на беременность у женщины должен быть отрицательным. Часть B: будет идентична части A, за исключением того, что доза ситаглиптина будет составлять 50 мг. Часть C: будет идентична части A, за исключением того, что доза ситаглиптина будет составлять 100 мг. Часть D: будет идентична части A, за исключением того, что субъект исследования получит плацебо. Во всех частях B, C, D тест на беременность по моче будет проводиться перед посещением для всех субъектов женского пола. Кроме того, после каждой Части A, B, C, D субъект будет находиться в системе непрерывного мониторинга уровня глюкозы Dexcom™ в течение 7 дней, после чего они отправят ее нам обратно в предоплаченном почтовом конверте.

Статистический анализ Расчет мощности: данные более раннего исследования показали, что средняя площадь под кривой (AUC) для детей с СД1 при применении только инсулина составляла 470 мг*ч/дл. Текущее исследование предназначено для выявления 20%-ной разницы в средней AUC для глюкозы в течение 300-минутного периода до 376 мг*ч/дл. В нашем предыдущем исследовании было отмечено r > 0,7 между повторными измерениями (у одних и тех же субъектов) и что стандартное отклонение для нашего показателя отклонения AUC составляет примерно 30%. При этих спецификациях необходимый размер выборки составляет 11 человек. При уровне отсева 40% нам потребуется всего 15 субъектов с TIDM. Расчеты мощности были основаны на альфе 0,5 и мощности 80% и двустороннем тесте. Чтобы разделить их на недавнее начало и установленное начало, мы наберем по 15 из каждого (n = 30). Анализ данных: будут измеряться уровни глюкозы в крови и определяться AUC для глюкозы в течение 300-минутного периода времени для всех 4 исследований, и будет выполняться двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями. Модифицированный парный t-критерий будет использоваться для постфактум множественного сравнения. Регрессионный анализ будет использоваться для расчета кривой доза-эффект для каждого человека, и гипотеза будет верна при значимости 0,05. Аналогичный анализ будет также проведен для инсулина и глюкагона. Фармакокинетика ситаглиптина будет проанализирована модельно-зависимыми и модельно-независимыми способами. Среди определяемых параметров будут AUC, плазменный клиренс, период полувыведения и объемы распределения в стационарном состоянии. Фармакокинетические данные будут проанализированы с использованием программного обеспечения ADAPT II. Начальные подборы кривой будут выполняться с помощью взвешенного алгоритма наименьших квадратов. При необходимости будут задействованы другие стратегии.