抗レトロウイルス未治療HIV感染患者における標準用量AZTと比較した減量ジドブジン（AZT）の安全性 (AZTlowdose)

成人用の既存の製剤には、ジドブジン 100mg カプセル、ジドブジン/3TC 300/150mg、ジドブジン/3TC/NVP 300/150/200mg、ジドブジン/3TC/ABC 300/150/300 が含まれます。 現在、国際ガイドラインでは、1 日 600 mg を 2 回に分けて服用することを推奨しています。 ジドブジンの薬物動態研究では、1 日 1 回投与した場合と比較して、1 日 2 回の投与で活性細胞内代謝産物であるジドブジン三リン酸 (TP) 濃度が高くなることが示されました。 さらに、タイでの小規模な研究では、ジドブジン 200 mg を 1 日 2 回投与すると、体重が 60 kg 未満の個人で、標準的な国際標準の 300 mg を 1 日 2 回投与する場合と同等の血漿レベルが得られることがわかりました。

ジドブジンの臨床効果は、1 日 300 ～ 1500 mg の範囲の用量を使用したランダム化臨床試験で評価されています。 初期の試験 (Nordic Medical Research Councils の HIV Therapy Group 1992) では、進行した HIV 感染におけるジドブジン単剤療法の異なる投与量を比較したところ、死亡率や新しい AIDS 定義イベントに違いは見られませんでした。 1 日 400 mg と 1200 mg を比較した貧血と白血球減少症の発生率は、直接的な用量関係を示しました。 別の初期の試験 (Fischl 1990) では、高用量 (52%) よりも低用量のジドブジン (63%) で生存率が向上し、高用量ジドブジン群で貧血と好中球減少症が有意に増加したことが示されました (p < 0.001)。

高用量のジドブジンは貧血および好中球減少症の発生率の増加につながりましたが、CD4 細胞数、HIV RNA レベル、または臨床的進行によって測定される治療効果に障害はありません。 リソースが限られた状況での第一選択治療として、スタブジンよりもジドブジンの使用を支持する新しい推奨事項の文脈で、研究者は、減少したジドブジン（200 mg BID）治療の影響を評価することを目指しています.

API (有効成分) の製造コストは、ジェネリック メーカーの抗レトロ ウイルス薬の価格を決定する最も重要な要素です。 したがって、投与量の特定のパーセンテージ削減は、薬価の実質的に同等のパーセンテージに変換されます。 cART は後発開発途上国で拡大し続けるため、2010 年までに約 150 万人がジドブジンベースの処方を受けると予測されています。 AZT ベースのレジメンの患者 1 人あたりの年間費用を少し削減するだけで、HIV 治療の世界的な費用を大幅に削減できる可能性があります。2014 年に 900 万人の患者が治療を受けると、4,700 万米ドルの節約になると推定されています。

現在の研究は、前向き無作為化 48 週間の第 II 相試験です。 被験者は、カメルーンのヤウンデにある CNPS 病院の内科部門の HIV 外来診療所という 1 つのサイトを通じて募集されます。 無作為化は、ARTの開始時に実行されます。 患者は、ラミブジンおよび NNRTI レジメンと組み合わせて、次の治療群のいずれかに無作為に割り付けられます: 低用量 AZT 群 (200 mg 1 日 2 回) または標準用量 AZT 群 (300 mg 1 日 2 回)

主要評価項目は、治療の最初の 6 か月間に 2 つの AZT レジメン間で新たにグレード 1 ～ 4 の貧血を経験するか、貧血グレードが増加する患者の割合を比較することです。

二次エンドポイントは次のとおりです。

• 平均ヘモグロビン濃度と白血球数の変化、実験室グレード 3 および 4 の有害事象率は、別の cART レジメンに切り替えるかどうかにつながります。
• 24 週目にジドブジンを 2 回投与したレジメン間で、ウイルス学的成功 (VL < 50 cop/ml) を達成した患者の割合の違い。
• 24週目にジドブジンレジメンを2回投与した場合のウイルス学的成功（VL <400cop/ml）を達成した患者の割合の差。
• 4 週目と 8 週目での 2 つのグループ間の平均ウイルス量減少の差
• 8週目、24週目におけるジドブジンレジメンの2回投与におけるベースラインからの平均CD4細胞数増加の差。
• 24週目にウイルス量が検出可能な患者における遺伝子型変異を有する患者の割合の差。
• 病気、死亡率、脱落率を定義する新しい AIDS の数は、2 つのグループ間で比較されます。

患者は、実験的治療の全期間にわたって24週間個別に追跡されます。 フォローアップ期間後、低用量AZT群に含まれるすべての患者は、標準AZT用量で治療されます。 彼らはCNPS病院で定期的な経過観察を続けます。

研究に含まれる最初の 68 人の患者 (全コホートの半分) について、Data Safety Monitoring Board (DSMB、臨床研究者とは独立) は、登録を継続する前に、フォローアップの 8 週目に中間分析を受けます。 この患者サンプルでは、​​2 つの治療群の有効性が比較されます。低用量 AZT 群で 15% を超えるウイルス学的治療の失敗が有意であると見なされます。 この時点でのウイルス学的治療の失敗は、ベースラインから 8 週目に 2log 未満のウイルス量の減少として定義されます。

標準的な AZT 投与レジメンでは、治療の最初の 6 か月間に新たにグレード 1 から 4 の貧血を経験するか、貧血のグレードが上昇する患者の 30% の発生率が予想されます。 この有害事象が低用量レジメンで治療された患者の 10% に減少することは、臨床的に重要であると見なされます。 したがって、フォローアップ期間中に予想される LFU の 10% を使用して、研究者は、2 つのアーム間の臨床的に有意な差を検出するために、各アームで 68 人の患者のサンプル サイズを計算します。

新たにグレード1から4の貧血を経験している、または貧血グレードが上昇している患者の割合は、観察された割合の差を使用して両方の治療群間で比較されます（Chi2検定またはFisherの正確検定）。

同じ方法を使用して、すべての有効性と安全性の指標を比較します。 多変量解析を使用して、治療の失敗および臨床的に重大な有害事象の危険因子の調整された推定値を取得します。

治療の安全性と有効性に関する分析は、「治療の意図」と「プロトコルごと」の両方で行われます。

「治療の意図」分析には、無作為に割り当てられた治験薬を少なくとも 1 回投与された治験に登録された患者が含まれます。

「プロトコルごと」の分析には、研究に登録され、ランダムに割り当てられた治験薬を少なくとも1回投与され、プロトコルで定義された治療失敗エンドポイント（死亡、追跡不能、ウイルス学的失敗）の1つに達した患者が含まれます) 無作為に割り付けられた治療について、または無作為に割り付けられた治療に関する試験のフォローアップを完了した。

トライアルの終了基準は次のとおりです。

• 入学率低すぎ。
• 安全でない、または非倫理的な慣行。
• DSMB の推奨に従います。 スポンサーと治験責任医師は、この治験が「ヘルシンキ宣言」の原則、または治験が実施される国の法律および規制のいずれか、個人により大きな保護を与える方に完全に準拠して実施されることを保証します。 研究は、「適正臨床実践のためのガイドライン」ICH Tripartite ガイドライン (E6、1996 年 6 月) に概説されている原則、または被験者により大きな保護を与える場合は現地の法律に完全に準拠する必要があります。

この研究は、ヘルシンキ宣言および人間が関与する研究における倫理的行為に関する国家声明に規定されている倫理原則に従って実施されます。

研究者は、研究の目的、方法、予想される利益、および潜在的な危険性について十分に説明した後、この研究に参加する各被験者から書面によるインフォームドコンセントを取得します。