Bezpieczeństwo stosowania zmniejszonej dawki zydowudyny (AZT) w porównaniu ze standardową dawką AZT u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów zakażonych wirusem HIV (AZTlowdose)

Istniejące preparaty dla dorosłych obejmują kapsułki zydowudyny 100 mg, zydowudynę/3TC 300/150 mg, zydowudynę/3TC/NVP 300/150/200 mg, zydowudynę/3TC/ABC 300/150/300. Obecnie międzynarodowe wytyczne zalecają dzienną dawkę 600 mg w 2 dawkach podzielonych. Badania farmakokinetyczne zydowudyny wykazały, że schemat podawania dwa razy na dobę skutkował wyższymi stężeniami trifosforanów zydowudyny (TP) przed podaniem dawki, aktywnego metabolitu wewnątrzkomórkowego, w porównaniu z taką samą dawką dobową podawaną raz na dobę. Co więcej, małe badanie przeprowadzone w Tajlandii wykazało, że dawki zydowudyny 200 mg dwa razy dziennie osiągały poziomy w osoczu odpowiadające standardowej międzynarodowej dawce 300 mg dwa razy dziennie u osób ważących mniej niż 60 kg.

Skuteczność kliniczną zydowudyny oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek od 300 do 1500 mg na dobę. We wczesnym badaniu (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992) porównującym różne dawkowanie zydowudyny w monoterapii w zaawansowanym zakażeniu wirusem HIV nie stwierdzono różnic we wskaźniku śmiertelności ani nowych zdarzeń definiujących AIDS. Częstość występowania niedokrwistości i leukopenii porównując dawki 400 mg i 1200 mg na dobę wykazała bezpośrednią zależność od dawki: odpowiednio od 4% do 24% (niedokrwistość) i od 3% do 22% (leukopenia). Inne wczesne badanie (Fischl 1990) wykazało poprawę przeżywalności przy niższej dawce zydowudyny (63%) w porównaniu z dużą dawką (52%), ponownie ze znacznie większą anemią i neutropenią w grupie z dużą dawką zydowudyny (p < 0,001).

Duże dawki zydowudyny prowadziły do ​​zwiększonej częstości występowania niedokrwistości i neutropenii, bez wpływu na skuteczność leczenia mierzoną liczbą komórek CD4, poziomem RNA HIV lub progresją kliniczną. W kontekście nowych zaleceń faworyzujących stosowanie zydowudyny zamiast stawudyny jako leczenia pierwszego rzutu w warunkach ograniczonych zasobów, badacze dążą do oceny wpływu zmniejszonego leczenia zydowudyną (200 mg BID).

Koszty produkcji API (aktywnego składnika produktu) są najważniejszym wyznacznikiem cen leków antyretrowirusowych wśród producentów generycznych. Dana procentowa redukcja dawki przełoży się zatem na praktycznie równoważny procent ceny leku. Ponieważ cART będzie się nadal rozwijać w krajach najsłabiej rozwiniętych, przewiduje się, że do 2010 r. Niewielkie redukcje rocznego kosztu na pacjenta schematu opartego na AZT mogą prowadzić do znacznych redukcji globalnych kosztów leczenia HIV: szacuje się, że oszczędności wyniosą 47 milionów dolarów amerykańskich, jeśli 9 milionów pacjentów zostanie poddanych leczeniu w 2014 roku.

Niniejsze badanie jest prospektywnym, randomizowanym, trwającym 48 tygodni badaniem fazy II. Pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem jednego ośrodka: przychodni HIV Oddziału Chorób Wewnętrznych szpitala CNPS w Yaoundé w Kamerunie. Randomizacja zostanie przeprowadzona na początku ART. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z następujących ramion leczenia, w skojarzeniu z lamiwudyną i schematem NNRTI: ramię z małą dawką AZT (200 mg dwa razy na dobę) lub ramię ze standardową dawką AZT (300 mg dwa razy na dobę).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie odsetka pacjentów, u których wystąpiła nowa niedokrwistość 1. do 4. stopnia lub niedokrwistość zwiększająca się u nich w przypadku dwóch schematów dawkowania AZT w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia.

Drugorzędowymi punktami końcowymi są:

• Zmiany średniego stężenia hemoglobiny i liczby leukocytów, odsetek zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia laboratoryjnego prowadzący lub nie do przejścia na inny schemat cART.
• Różnice w proporcjach pacjentów, którzy osiągnęli sukces wirusologiczny (VL <50 cop/ml) pomiędzy dwoma schematami dawkowania zydowudyny w 24. tygodniu.
• Różnica w odsetku pacjentów, którzy osiągnęli sukces wirusologiczny (VL <400 cop/ml) pomiędzy dwoma schematami dawkowania zydowudyny w 24. tygodniu.
• Różnica w średnim spadku miana wirusa między dwiema grupami w 4 i 8 tygodniu
• Różnica w średnim zwiększeniu liczby komórek CD4 w stosunku do wartości wyjściowych między dwoma schematami dawkowania zydowudyny w 8., 24. tygodniu.
• Różnica w odsetku pacjentów z mutacjami genotypu u pacjentów z wykrywalnym mianem wirusa w 24. tygodniu.
• Liczba nowych zachorowań definiujących AIDS, wskaźnik śmiertelności, wskaźnik rezygnacji zostaną porównane między dwiema grupami.

Pacjenci będą obserwowani indywidualnie przez 24 tygodnie przez cały okres leczenia eksperymentalnego. Po okresie obserwacji wszyscy pacjenci włączeni do grupy otrzymującej małą dawkę AZT będą leczeni standardową dawką AZT. Będą kontynuować rutynową obserwację w szpitalu CNPS.

W przypadku pierwszych 68 pacjentów włączonych do badania (połowa całej kohorty) Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB, niezależnie od badaczy klinicznych) zostanie poddana tymczasowej analizie w 8. tygodniu obserwacji przed kontynuacją rejestracji. W tej próbie pacjentów porównana zostanie skuteczność dwóch grup terapeutycznych: ponad 15% niepowodzeń leczenia wirusologicznego w ramieniu z małą dawką AZT zostanie uznane za istotne. Niepowodzenie leczenia wirusologicznego w tym momencie definiuje się jako spadek miana wirusa od wartości początkowej do 8. tygodnia o mniej niż 2 log.

Przy standardowym schemacie dawkowania AZT oczekuje się, że u 30% pacjentów wystąpi nowa niedokrwistość stopnia 1. do 4. lub niedokrwistość zwiększająca się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zmniejszenie tego zdarzenia niepożądanego do 10% pacjentów leczonych schematem małych dawek można uznać za klinicznie istotne. Tak więc, przy oczekiwanym 10% LFU w okresie obserwacji, badacze obliczyli wielkość próby 68 pacjentów w każdym ramieniu, aby wykryć klinicznie istotną różnicę między tymi dwoma ramionami.

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła nowa niedokrwistość od 1. do 4. stopnia lub niedokrwistość zwiększająca się, zostanie porównany między obiema grupami leczenia przy użyciu obserwowanej różnicy proporcji (test Chi2 lub dokładny test Fishera).

Ta sama metoda zostanie zastosowana do porównania wszystkich wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa. Analiza wieloczynnikowa zostanie wykorzystana do uzyskania skorygowanych szacunków czynników ryzyka niepowodzenia leczenia i klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.

Analiza bezpieczeństwa i skuteczności leczenia zostanie przeprowadzona zarówno w trybie „zamiaru leczenia”, jak i „zgodnie z protokołem”.

Analiza „zamiaru leczenia” obejmie pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, do której zostali losowo przydzieleni.

Analiza „zgodnie z protokołem” obejmie pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku, do której zostali losowo przydzieleni ORAZ osiągnęli jeden z punktów końcowych niepowodzenia leczenia zdefiniowanych w protokole (zgon, brak obserwacji, niepowodzenie wirusologiczne ).

Kryteriami zakończenia badania są:

• Zbyt niski wskaźnik zapisów.
• Niebezpieczne lub nieetyczne praktyki.
• Zgodnie z zaleceniem DSMB. Sponsor i badacze zapewnią, że badanie zostanie przeprowadzone w pełnej zgodności z zasadami „Deklaracji Helsińskiej” lub z przepisami ustawowymi i wykonawczymi kraju, w którym prowadzone są badania, w zależności od tego, które z nich zapewnia większą ochronę danej osoby. Badanie musi być w pełni zgodne z zasadami określonymi w „Wytycznych dobrej praktyki klinicznej” ICH Triparte Guideline (E6, czerwiec 1996) lub z prawem lokalnym, jeśli zapewnia większą ochronę uczestnika.

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej i Krajowym oświadczeniu w sprawie etycznego postępowania w badaniach z udziałem ludzi.

Badacze uzyskają pisemną świadomą zgodę od każdego uczestnika biorącego udział w tym badaniu, po odpowiednim wyjaśnieniu celów, metod, przewidywanych korzyści i potencjalnych zagrożeń związanych z badaniem.