Segurança da dose reduzida de zidovudina (AZT) em comparação com a dose padrão de AZT em pacientes infectados pelo HIV virgens de antirretrovirais (AZTlowdose)

As formulações existentes para adultos incluem zidovudina 100mg cápsula, zidovudina/3TC 300/150mg, zidovudina/3TC/NVP 300/150/200mg, zidovudina/3TC/ABC 300/150/300. Atualmente, as diretrizes internacionais recomendam uma dose diária de 600 mg em 2 doses divididas. Os estudos farmacocinéticos da zidovudina mostraram que um regime de duas vezes ao dia resultou em concentrações pré-dose mais altas de zidovudina-trifosfato (TP), o metabólito intracelular ativo, quando comparado à mesma dose diária administrada uma vez ao dia. Além disso, um pequeno estudo na Tailândia descobriu que doses de zidovudina 200 mg duas vezes ao dia atingiram níveis plasmáticos equivalentes à dose padrão internacional de 300 mg duas vezes ao dia em indivíduos com peso inferior a 60 kg.

A eficácia clínica da zidovudina foi avaliada em ensaios clínicos randomizados usando uma gama de doses de 300 a 1500 mg/dia. Em um estudo inicial (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992), comparando diferentes dosagens de monoterapia com zidovudina em infecção avançada por HIV, não encontrou diferenças na taxa de mortalidade ou em novos eventos definidores de AIDS. A incidência de anemia e leucopenia comparando 400 mg e 1200 mg por dia mostrou uma relação de dose direta: 4% a 24% (anemia) e 3% a 22% (leucopenia), respectivamente. Outro estudo inicial (Fischl 1990) demonstrou uma sobrevida melhorada com a dose mais baixa de zidovudina (63%) versus a dose alta (52%), novamente com significativamente mais anemia e neutropenia no braço de dose alta de zidovudina (p < 0,001).

Doses elevadas de zidovudina levaram a um aumento da incidência de anemia e neutropenia, sem prejuízo da eficácia do tratamento, medida pela contagem de células CD4, nível de ARN VIH ou progressão clínica. No contexto das novas recomendações que favorecem o uso de zidovudina em detrimento da estavudina como tratamento de primeira linha em cenários com recursos limitados, os investigadores pretendem avaliar o impacto do tratamento com zidovudina reduzida (200 mg BID).

Os custos de produção de API (ingrediente ativo do produto) são o determinante mais importante dos preços dos medicamentos antirretrovirais entre os fabricantes de genéricos. Uma determinada redução percentual na dosagem, portanto, se traduzirá em uma porcentagem virtualmente equivalente no preço dos medicamentos. Como o cART continuará a se expandir nos países menos desenvolvidos, prevê-se que cerca de 1,5 milhão de pessoas farão o regime à base de zidovudina até 2010. Pequenas reduções no custo anual por paciente do esquema baseado em AZT podem levar a reduções significativas no custo global do tratamento do HIV: estima-se uma economia de 47 milhões de dólares americanos se 9 milhões de pacientes forem tratados em 2014.

O presente estudo é um estudo prospectivo, randomizado, de fase II de 48 semanas. Os indivíduos serão recrutados através de um local: o ambulatório de HIV do Departamento de Medicina Interna, Hospital CNPS, Yaoundé, Camarões. A randomização será realizada no início da ART. Os pacientes serão randomizados em um dos seguintes braços de tratamento, em combinação com lamivudina e um regime de NNRTI: um braço de AZT de baixa dose (200 mg duas vezes ao dia) ou um braço de AZT de dose padrão (300 mg duas vezes ao dia).

O objetivo primário é a comparação das proporções de pacientes que apresentam uma nova anemia de grau 1 a 4 ou aumento do seu grau de anemia entre o regime de duas dosagens de AZT durante os primeiros seis meses de tratamento.

Os endpoints secundários são:

• Alterações na concentração média de hemoglobina e na contagem de leucócitos, taxa de eventos adversos de grau 3 e 4 laboratoriais levando ou não à mudança para outro regime de cART.
• Diferenças na proporção de pacientes que alcançaram sucesso virológico (VL ​​<50 cop/ml) entre o regime de duas dosagens de zidovudina na semana 24.
• Diferença na proporção de pacientes que alcançaram sucesso virológico (VL ​​<400 cop/ml) entre o regime de duas dosagens de zidovudina na semana 24.
• Diferença no declínio médio da carga viral entre os dois grupos nas semanas 4 e 8
• Diferença no aumento médio da contagem de células CD4 a partir da linha de base entre o regime de duas dosagens de zidovudina na semana 8, 24.
• Diferença na proporção de pacientes com mutações genotípicas em pacientes com carga viral detectável na semana 24.
• Número de novas doenças definidoras de AIDS, taxa de mortalidade e taxa de abandono serão comparados entre os dois grupos.

Os pacientes serão acompanhados individualmente por 24 semanas durante todo o período de tratamento experimental. Após o período de acompanhamento, todos os pacientes incluídos no braço de baixa dose de AZT serão tratados com a dose padrão de AZT. Eles manterão o acompanhamento de rotina no hospital do CNPS.

Para os primeiros 68 pacientes incluídos (metade da coorte total) no estudo, o Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB, independentemente dos investigadores clínicos) passará por uma análise intermediária na 8ª semana de acompanhamento antes de continuar a inscrição. Nesta amostra de pacientes, a eficácia de dois grupos de tratamento será comparada: um excesso de 15% de falha terapêutica virológica no braço de baixa dose de AZT será considerado significativo. A falha do tratamento virológico neste ponto é definida como um declínio na carga viral desde o início até a 8ª semana de menos de 2log.

Espera-se uma incidência de 30% de pacientes com anemia de grau 1 a 4 ou aumento do grau de anemia durante os primeiros 6 meses de tratamento com o regime posológico padrão de AZT. Uma redução desse evento adverso para 10% dos pacientes tratados pelo regime de baixa dose seria considerada clinicamente significativa. Assim, com 10% de LFU esperado durante o período de acompanhamento, os investigadores calculam um tamanho de amostra de 68 pacientes em cada braço para detectar uma diferença clinicamente significativa entre os dois braços.

A porcentagem de pacientes apresentando uma nova anemia de grau 1 a 4 ou aumentando seu grau de anemia será comparada entre os dois braços de tratamento usando a diferença de proporção observada (teste Chi2 ou teste exato de Fisher).

O mesmo método será usado para comparar todos os indicadores de eficácia e segurança. A análise multivariada será usada para obter estimativas ajustadas de fatores de risco para falha do tratamento e para eventos adversos clinicamente significativos.

A análise da segurança e eficácia do tratamento será realizada tanto em 'intenção de tratar' quanto em 'por protocolo'.

Uma análise de "intenção de tratar" incluirá pacientes inscritos no estudo que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo para a qual foram alocados aleatoriamente.

Uma análise "por protocolo" incluirá pacientes inscritos no estudo que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo para a qual foram alocados aleatoriamente E atingiram um dos pontos finais de falha do tratamento definidos pelo protocolo (morte, perda de acompanhamento, falha virológica ) no tratamento para o qual foram alocados aleatoriamente ou concluíram o acompanhamento do estudo no tratamento para o qual foram alocados aleatoriamente.

Os critérios para o encerramento do julgamento são:

• Taxa de inscrição muito baixa.
• Práticas inseguras ou antiéticas.
• Seguindo a recomendação do DSMB. O patrocinador e os investigadores garantirão que este estudo seja conduzido em total conformidade com os princípios da "Declaração de Helsinque" ou com as leis e regulamentos do país em que a pesquisa é realizada, o que oferecer maior proteção ao indivíduo. O estudo deve aderir totalmente aos princípios descritos na "Diretriz para Boas Práticas Clínicas" ICH Tripartite Guideline (E6, junho de 1996) ou com a lei local, se oferecer maior proteção ao sujeito.

Este estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque e na Declaração Nacional sobre Conduta Ética em Pesquisas Envolvendo Seres Humanos.

Os investigadores obterão o consentimento informado por escrito de cada participante deste estudo, após explicação adequada dos objetivos, métodos, benefícios antecipados e riscos potenciais do estudo.