Seguridad de la dosis reducida de zidovudina (AZT) en comparación con la dosis estándar de AZT en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo con antirretrovirales (AZTlowdose)

Las formulaciones existentes para adultos incluyen cápsulas de 100 mg de zidovudina, 300/150 mg de zidovudina/3TC, 300/150/200 mg de zidovudina/3TC/NVP, 300/150/300 de zidovudina/3TC/ABC. Actualmente, las guías internacionales recomiendan una dosis diaria de 600 mg en 2 tomas divididas. Los estudios farmacocinéticos de zidovudina mostraron que un régimen de dos veces al día resultó en concentraciones más altas de zidovudina-trifosfatos (TP) antes de la dosis, el metabolito intracelular activo, en comparación con la misma dosis diaria administrada una vez al día. Además, un estudio pequeño en Tailandia encontró que las dosis de zidovudina de 200 mg dos veces al día alcanzaron niveles plasmáticos equivalentes a la dosis estándar internacional de 300 mg dos veces al día en individuos que pesaban menos de 60 kg.

La eficacia clínica de zidovudina se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados usando un rango de dosis de 300 a 1500 mg/día. En un ensayo inicial (Grupo de Terapia del VIH de los Consejos de Investigación Médica Nórdica 1992) que comparó diferentes dosis de monoterapia con zidovudina en la infección avanzada por VIH no encontró diferencias en la tasa de mortalidad o nuevos eventos definitorios de SIDA. La incidencia de anemia y leucopenia al comparar 400 mg y 1200 mg diarios mostró una relación directa con la dosis: 4 % a 24 % (anemia) y 3 % a 22 % (leucopenia) respectivamente. Otro ensayo temprano (Fischl 1990) demostró una mejor supervivencia con la dosis más baja de zidovudina (63%) versus la dosis más alta (52%), nuevamente con significativamente más anemia y neutropenia en el brazo de zidovudina con dosis más alta (p < 0,001).

Altas dosis de zidovudina han llevado a una mayor incidencia de anemia y neutropenia, sin afectar la eficacia del tratamiento medida por el recuento de células CD4, el nivel de ARN del VIH o la progresión clínica. En el contexto de las nuevas recomendaciones que favorecen el uso de zidovudina sobre estavudina como tratamiento de primera línea en entornos con recursos limitados, los investigadores pretenden evaluar el impacto del tratamiento con zidovudina reducida (200 mg dos veces al día).

Los costos de producción de API (ingrediente activo del producto) son el factor determinante más importante de los precios de los medicamentos antirretrovirales entre los fabricantes de genéricos. Una reducción porcentual dada en la dosis se traducirá así en un porcentaje virtualmente equivalente en el precio de los medicamentos. A medida que cART continúe expandiéndose en los países menos desarrollados, se prevé que alrededor de 1,5 millones de personas tomarán un régimen basado en zidovudina para 2010. Pequeñas reducciones en el costo anual por paciente del régimen basado en AZT podrían conducir a reducciones significativas en el costo global del tratamiento del VIH: se estima un ahorro de 47 millones de dólares estadounidenses si 9 millones de pacientes fueran tratados en 2014.

El presente estudio es un ensayo de fase II prospectivo, aleatorizado, de 48 semanas. Los sujetos serán reclutados a través de un sitio: la clínica ambulatoria de VIH del Departamento de Medicina Interna, Hospital CNPS, Yaundé, Camerún. La aleatorización se realizará al inicio del TAR. Los pacientes serán aleatorizados en uno de los siguientes brazos de tratamiento, en combinación con lamivudina y un régimen de NNRTI: un brazo de AZT de dosis baja (200 mg dos veces al día) o un brazo de AZT de dosis estándar (300 mg dos veces al día).

El criterio principal de valoración es la comparación de las proporciones de pacientes que experimentan una nueva anemia de grado 1 a 4 o que aumentan su grado de anemia entre el régimen de dos dosis de AZT durante los primeros seis meses de tratamiento.

Los criterios de valoración secundarios son:

• La concentración media de hemoglobina y los cambios en el recuento de leucocitos, la tasa de eventos adversos de grado 3 y 4 de laboratorio conducen o no a cambiar por otro régimen de cART.
• Diferencias en la proporción de pacientes que alcanzaron el éxito virológico (CV <50 cop/ml) entre el régimen de dos dosis de zidovudina en la semana 24.
• Diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron el éxito virológico (CV <400 cop/ml) entre el régimen de dos dosis de zidovudina en la semana 24.
• Diferencia en la disminución de la carga viral media entre los dos grupos en las semanas 4 y 8
• Diferencia en el aumento medio del recuento de células CD4 desde el inicio entre el régimen de dos dosis de zidovudina en la semana 8, 24.
• Diferencia en la proporción de pacientes con mutaciones del genotipo en pacientes con carga viral detectable en la semana 24.
• Se comparará el número de nuevas enfermedades definitorias del SIDA, la tasa de mortalidad y la tasa de abandono entre los dos grupos.

Los pacientes serán seguidos individualmente durante 24 semanas durante todo el período de tratamiento experimental. Después del período de seguimiento, todos los pacientes incluidos en el brazo de AZT de dosis baja serán tratados con la dosis estándar de AZT. Mantendrán su seguimiento de rutina en el hospital de la CNPS.

Para los primeros 68 pacientes incluidos (la mitad de la cohorte total) en el estudio, la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB, independientemente de los investigadores clínicos) se someterá a un análisis intermedio en la semana 8 de seguimiento antes de continuar con la inscripción. En esta muestra de pacientes se comparará la eficacia de dos grupos de tratamiento: se considerará significativo un exceso del 15% de fracaso virológico del tratamiento en el brazo de AZT a dosis bajas. El fracaso del tratamiento virológico en este punto se define como una disminución de la carga viral desde el inicio hasta la octava semana de menos de 2log.

Se espera una incidencia del 30 % de los pacientes que experimentan una nueva anemia de grado 1 a 4 o que aumentan su grado de anemia durante los primeros 6 meses de tratamiento con el régimen de dosis estándar de AZT. Una reducción de este evento adverso al 10% de los pacientes tratados con el régimen de dosis baja se consideraría clínicamente significativa. Por lo tanto, con un 10 % de LFU esperado durante el período de seguimiento, los investigadores calcularon un tamaño de muestra de 68 pacientes en cada brazo para detectar una diferencia clínicamente significativa entre los dos brazos.

El porcentaje de pacientes que experimentan una nueva anemia de grado 1 a 4 o que aumenta su grado de anemia se comparará entre ambos brazos de tratamiento utilizando la diferencia de proporción observada (prueba de Chi2 o prueba exacta de Fisher).

Se utilizará el mismo método para comparar todos los indicadores de eficacia y seguridad. Se utilizará el análisis multivariado para obtener estimaciones ajustadas de los factores de riesgo de fracaso del tratamiento y de eventos adversos clínicamente significativos.

El análisis de la seguridad y eficacia del tratamiento se realizará tanto en 'intención de tratar' como en 'por protocolo'.

Un análisis de "intención de tratar" incluirá a los pacientes inscritos en el estudio que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio a la que fueron asignados al azar.

Un análisis "por protocolo" incluirá a los pacientes inscritos en el estudio que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio al que fueron asignados aleatoriamente Y alcanzaron uno de los puntos finales de falla del tratamiento definidos en el protocolo (muerte, pérdida de seguimiento, falla virológica). ) en el tratamiento al que fueron asignados al azar o que completaron el seguimiento del ensayo en el tratamiento al que fueron asignados al azar.

Los criterios para la terminación del juicio son:

• Tasa de matriculación demasiado baja.
• Prácticas inseguras o poco éticas.
• Siguiendo la recomendación del DSMB. El patrocinador y los investigadores se asegurarán de que este estudio se lleve a cabo en pleno cumplimiento de los principios de la "Declaración de Helsinki" o de las leyes y reglamentos del país en el que se lleva a cabo la investigación, lo que brinde la mayor protección a la persona. El estudio debe adherirse completamente a los principios descritos en la "Guía para la Buena Práctica Clínica" ICH Tripartite Guideline (E6, junio de 1996) o con la ley local si brinda mayor protección al sujeto.

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki y la Declaración Nacional sobre Conducta Ética en la Investigación con Seres Humanos.

Los investigadores obtendrán el consentimiento informado por escrito de cada sujeto que participe en este estudio, después de una explicación adecuada de los objetivos, métodos, beneficios anticipados y riesgos potenciales del estudio.