Sikkerhet ved redusert dose zidovudin (AZT) sammenlignet med standarddose AZT hos antiretroviral-naive HIV-infiserte pasienter (AZTlowdose)

Eksisterende formuleringer for voksne inkluderer zidovudin 100mg kapsel, zidovudin/3TC 300/150mg, zidovudin/3TC/NVP 300/150/200mg, zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. For tiden anbefaler internasjonale retningslinjer en daglig dose på 600 mg fordelt på 2 doser. Farmakokinetiske studier på zidovudin viste at et regime to ganger daglig resulterte i høyere konsentrasjoner av zidovudin-trifosfater (TP) før dose, den aktive intracellulære metabolitten, sammenlignet med den samme daglige dosen gitt én gang daglig. Videre fant en liten studie i Thailand-studien at doser av zidovudin 200 mg to ganger daglig oppnådde plasmanivåer tilsvarende den internasjonale standarddosen på 300 mg to ganger daglig hos individer som veier mindre enn 60 kg.

Den kliniske effekten av zidovudin har blitt evaluert i randomiserte kliniske studier med en rekke doser fra 300 til 1500 mg/dag. I en tidlig studie (Nordisk medisinske forskningsråds HIV Therapy Group 1992) som sammenlignet forskjellig dosering av zidovudin monoterapi ved avansert HIV-infeksjon fant ingen forskjeller i dødelighet, eller nye AIDS-definerende hendelser. Forekomsten av anemi og leukopeni sammenlignet med 400 mg og 1200 mg daglig viste et direkte doseforhold: henholdsvis 4 % til 24 % (anemi) og 3 % til 22 % (leukopeni). En annen tidlig studie (Fischl 1990) viste en forbedret overlevelse med lavere dose zidovudin (63 %) versus høy dose (52 %), igjen med signifikant mer anemi og nøytropeni i høydose zidovudin-armen (p < 0,001).

Høye doser zidovudin har ført til økt forekomst av anemi og nøytropeni, uten svekket behandlingseffekt målt ved CD4-celletall, HIV RNA-nivå eller klinisk progresjon. I sammenheng med nye anbefalinger som favoriserer bruk av zidovudin fremfor stavudin som førstelinjebehandling i ressursbegrensede omgivelser, tar etterforskerne sikte på å evaluere effekten av redusert zidovudin (200 mg BID) behandling.

Produksjonskostnadene for API (aktiv produktingrediens) er den viktigste bestemmende faktoren for prisene på antiretrovirale legemidler blant generiske produsenter. En gitt prosentvis reduksjon i dosering vil dermed slå ut i en tilnærmet tilsvarende prosentandel i legemiddelprisingen. Ettersom cART vil fortsette å ekspandere i minst utviklede land, er det spådd at rundt 1,5 millioner mennesker vil ta zidovudin-basert diett innen 2010. Små reduksjoner i de årlige kostnadene per pasient for AZT-basert regime kan føre til betydelige reduksjoner i de globale kostnadene for HIV-behandling: det er anslått en besparelse på 47 millioner amerikanske dollar dersom 9 millioner pasienter vil bli behandlet i 2014.

Denne studien er en prospektiv, randomisert, 48 ukers fase II-studie. Emner vil bli rekruttert gjennom ett nettsted: HIV-poliklinikken ved Internmedisinsk avdeling, CNPS Hospital, Yaoundé, Kamerun. Randomisering vil bli utført ved oppstart av ART. Pasienter vil bli randomisert i en av følgende behandlingsarmer, i kombinasjon med lamivudin og et NNRTI-regime: en lavdose AZT-arm (200 mg to ganger daglig) eller en standarddose-AZT-arm (300 mg to ganger daglig).

Det primære endepunktet er sammenligningen av andeler av pasienter som opplever en ny grad 1 til 4 anemi eller øker deres anemigrad mellom de to doseringsregimene med AZT i løpet av de første seks månedene av behandlingen.

De sekundære endepunktene er:

• Gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon og endringer i leukocytttelling, laboratoriegrad 3 og 4 bivirkninger fører til eller ikke bytte til et annet cART-regime.
• Forskjeller i andel pasienter som oppnår virologisk suksess (VL <50 cop/ml) mellom de to doseringsregimene for zidovudin ved uke 24.
• Forskjell i andel pasienter som oppnår virologisk suksess (VL <400 cop/ml) mellom de to doseringsregimene for zidovudin ved uke 24.
• Forskjellen i gjennomsnittlig reduksjon av viral belastning mellom de to gruppene ved uke 4 og 8
• Forskjell i gjennomsnittlig økning i CD4-celletall fra baseline mellom de to doseringsregimene for zidovudin ved uke 8, 24.
• Forskjell i andel pasienter med genotypemutasjoner hos pasient med påvisbar viral belastning ved uke 24.
• Antall nye AIDS-definerende sykdom, dødelighet, frafall vil bli sammenlignet mellom de to gruppene.

Pasientene vil bli fulgt individuelt i 24 uker i hele perioden med eksperimentell behandling. Etter oppfølgingsperioden vil alle pasienter inkludert i lavdose AZT-armen bli behandlet med standard AZT-dose. De vil holde rutinemessig oppfølging på CNPS-sykehuset.

For de første 68 pasientene som er inkludert (halvparten av den totale kohorten) i studien, vil Data Safety Monitoring Board (DSMB, uavhengig av de kliniske etterforskerne) gjennomgå en interimsanalyse i uke 8 med oppfølging før registreringen fortsetter. I dette utvalget av pasienter vil effekten av to behandlingsgrupper sammenlignes: et overskudd på 15 % virologisk behandlingssvikt i lavdose AZT-armen vil bli vurdert som signifikant. Virologisk behandlingssvikt på dette tidspunktet er definert som en nedgang i virusmengden fra baseline til 8. uke på mindre enn 2 log.

En forekomst på 30 % av pasientene som opplever ny grad 1 til 4 anemi eller økende anemigrad i løpet av de første 6 månedene av behandlingen forventes med standard AZT-doseregime. En reduksjon av denne uønskede hendelsen til 10 % av pasientene behandlet med lavdoseregimet vil anses som klinisk signifikant. Dermed, med 10 % av LFU forventet i løpet av oppfølgingsperioden, beregner etterforskerne en prøvestørrelse på 68 pasienter i hver arm for å oppdage en klinisk signifikant forskjell mellom de to armene.

Prosentandelen av pasienter som opplever en ny grad 1 til 4 anemi eller øker anemigraden, vil bli sammenlignet mellom begge behandlingsarmene ved å bruke forskjellen i andel observert (Chi2 test eller Fisher eksakt test).

Den samme metoden vil bli brukt for å sammenligne alle effekt- og sikkerhetsindikatorer. Multivariat analyse vil bli brukt for å få justerte estimater av risikofaktorer for behandlingssvikt og for klinisk signifikante bivirkninger.

Analyse av behandlingssikkerhet og effekt vil bli utført både i "intensjon om å behandle" og i "per protokoll".

En "intensjon å behandle"-analyse vil inkludere pasienter som er registrert i studien som mottok minst én dose studiemedisin som de ble tilfeldig tildelt.

En "per protokoll"-analyse vil inkludere pasienter som er registrert i studien som mottok minst én dose med studiemedisin som de ble tilfeldig tildelt OG som har nådd ett av de protokolldefinerte behandlingssviktendepunktene (død, tapt ved oppfølging, virologisk svikt ) på behandlingen de ble tilfeldig tildelt eller har fullført prøveoppfølgingen av behandlingen de ble tilfeldig tildelt.

Kriterier for avslutning av rettssaken er:

• For lav påmeldingsprosent.
• Usikker eller uetisk praksis.
• Etter anbefaling fra DSMB. Sponsoren og etterforskerne vil sørge for at denne studien utføres i full overensstemmelse med prinsippene i "Helsingforserklæringen" eller med lovene og forskriftene i landet der forskningen utføres, avhengig av hva som gir størst beskyttelse for individet. Studien må fullt ut følge prinsippene skissert i "Guideline for Good Clinical Practice" ICH Trepartsretningslinje (E6, juni 1996) eller med lokal lov dersom den gir større beskyttelse til emnet.

Denne studien vil bli utført i samsvar med de etiske prinsippene fastsatt i Helsinki-erklæringen og den nasjonale erklæringen om etisk oppførsel i forskning som involverer mennesker.

Etterforskere vil innhente skriftlig informert samtykke fra hvert individ som deltar i denne studien, etter tilstrekkelig forklaring av målene, metodene, forventede fordeler og potensielle farer ved studien.