Säkerhet för reducerad dos zidovudin (AZT) jämfört med standarddos AZT hos antiretroviralt naiva HIV-infekterade patienter (AZTlowdose)

Befintliga formuleringar för vuxna inkluderar zidovudin 100 mg kapsel, zidovudin/3TC 300/150 mg, zidovudin/3TC/NVP 300/150/200 mg, zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. För närvarande rekommenderar internationella riktlinjer en daglig dos på 600 mg i 2 uppdelade doser. Farmakokinetiska studier på zidovudin visade att en behandling två gånger dagligen resulterade i högre koncentrationer av zidovudin-trifosfater (TP) före dosering, den aktiva intracellulära metaboliten, jämfört med samma dagliga dos som ges en gång dagligen. Vidare fann en liten studie i Thailand studien att doser av zidovudin 200 mg två gånger dagligen uppnådde plasmanivåer motsvarande den internationella standarddosen 300 mg två gånger dagligen hos individer som väger mindre än 60 kg.

Den kliniska effekten av zidovudin har utvärderats i randomiserade kliniska prövningar med doser från 300 till 1500 mg/dag. I en tidig studie (Nordic Medical Research Councils HIV Therapy Group 1992) som jämförde olika doseringar av zidovudin som monoterapi vid avancerad HIV-infektion fann man inga skillnader i dödsfrekvens eller nya AIDS-definierande händelser. Incidensen av anemi och leukopeni vid jämförelse av 400 mg och 1200 mg dagligen visade ett direkt dossamband: 4 % till 24 % (anemi) respektive 3 % till 22 % (leukopeni). En annan tidig studie (Fischl 1990) visade en förbättrad överlevnad med den lägre dosen zidovudin (63 %) jämfört med den höga dosen (52 %), återigen med signifikant mer anemi och neutropeni i högdos zidovudin-armen (p < 0,001).

Höga doser av zidovudin har lett till ökad incidens av anemi och neutropeni, utan försämring av behandlingens effektivitet mätt som CD4-cellantal, HIV RNA-nivå eller klinisk progression. I samband med nya rekommendationer som gynnar användningen av zidovudin framför stavudin som förstahandsbehandling i resursbegränsade miljöer, syftar utredarna till att utvärdera effekten av reducerad zidovudinbehandling (200 mg två gånger dagligen).

API (active product ingredient) produktionskostnader är den viktigaste avgörande faktorn för priserna på antiretrovirala läkemedel bland generikatillverkare. En given procentuell minskning av doseringen kommer alltså att översättas till en praktiskt taget motsvarande procentandel i prissättningen av läkemedel. Eftersom cART kommer att fortsätta att expandera i de minst utvecklade länderna, förutspås det att cirka 1,5 miljoner människor kommer att ta zidovudin-baserad regim till 2010. Små minskningar av den årliga kostnaden per patient för AZT-baserad behandling kan leda till betydande minskningar av den globala kostnaden för HIV-behandling: det uppskattas en besparing på 47 miljoner US-dollar om 9 miljoner patienter kommer att behandlas under 2014.

Föreliggande studie är en prospektiv, randomiserad, 48 veckor lång fas II-studie. Försökspersoner kommer att rekryteras via en plats: HIV-polikliniken vid internmedicinska avdelningen, CNPS Hospital, Yaoundé, Kamerun. Randomisering kommer att utföras vid initiering av ART. Patienterna kommer att randomiseras i en av följande behandlingsarmar, i kombination med lamivudin och en NNRTI-regim: en lågdos AZT-arm (200 mg två gånger dagligen) eller en standarddos AZT-arm (300 mg två gånger dagligen).

Det primära effektmåttet är jämförelsen av andelen patienter som upplever en ny grad 1 till 4 anemi eller ökar sin anemigrad mellan de två doseringsregimerna för AZT under de första sex månaderna av behandlingen.

De sekundära slutpunkterna är:

• Genomsnittlig hemoglobinkoncentration och förändringar i leukocytantal, frekvens av biverkningar av laboratoriegrad 3 och 4 leder till eller inte byte till en annan cART-regim.
• Skillnader i andel patienter som uppnår virologisk framgång (VL <50 cop/ml) mellan de två doseringsregimerna för zidovudin vid vecka 24.
• Skillnad i andel patienter som uppnår virologisk framgång (VL <400 cop/ml) mellan de två doseringsregimerna för zidovudin vid vecka 24.
• Skillnad i genomsnittlig minskning av virusmängden mellan de två grupperna vid vecka 4 och 8
• Skillnad i genomsnittlig ökning av antalet CD4-celler från baslinjen mellan de två doseringsregimerna för zidovudin vid vecka 8, 24.
• Skillnad i andel patienter med genotypmutationer hos patient med detekterbar virusmängd vid vecka 24.
• Antal nya AIDS-definierande sjukdomar, dödlighet och avhopp kommer att jämföras mellan de två grupperna.

Patienterna kommer att följas individuellt i 24 veckor under hela perioden av experimentell behandling. Efter uppföljningsperioden kommer alla patienter som ingår i lågdos AZT-armen att behandlas med standard AZT-dos. De kommer att hålla sin rutinmässiga uppföljning på CNPS-sjukhuset.

För de första 68 patienterna som inkluderades (hälften av den totala kohorten) i studien kommer Data Safety Monitoring Board (DSMB, oberoende av de kliniska utredarna) att genomgå en interimsanalys vid vecka 8 av uppföljningen innan den fortsätter inskrivningen. I detta urval av patienter kommer effekten av två behandlingsgrupper att jämföras: ett överskott på 15 % virologisk behandlingssvikt i lågdos AZT-armen kommer att betraktas som signifikant. Virologisk behandlingssvikt vid denna tidpunkt definieras som en minskning av virusmängden från baslinjen till den 8:e veckan på mindre än 2 log.

En incidens på 30 % av patienterna som upplever ny anemi grad 1 till 4 eller ökar sin anemigrad under de första 6 månaderna av behandlingen förväntas med standarddosregimen AZT. En minskning av denna biverkning till 10 % av patienterna som behandlas med lågdosregimen skulle anses vara kliniskt signifikant. Således, med 10 % av LFU förväntad under uppföljningsperioden, beräknar utredarna en provstorlek på 68 patienter i varje arm för att upptäcka en kliniskt signifikant skillnad mellan de två armarna.

Procentandelen patienter som upplever en ny anemi av grad 1 till 4 eller ökar sin anemigrad kommer att jämföras mellan båda behandlingsarmarna med hjälp av den observerade proportionsskillnaden (Chi2-test eller Fishers exakta test).

Samma metod kommer att användas för att jämföra alla effekt- och säkerhetsindikatorer. Multivariat analys kommer att användas för att få justerade uppskattningar av riskfaktorer för behandlingsmisslyckande och för kliniskt signifikanta biverkningar.

Analys av behandlingens säkerhet och effekt kommer att utföras både i "intention to treat" och i "per protokoll".

En "intention to treat"-analys kommer att inkludera patienter som är inskrivna i studien och som fick minst en dos av studiemedicinen som de tilldelades slumpmässigt.

En "per protokoll"-analys kommer att inkludera patienter som är inskrivna i studien som fick minst en dos av studieläkemedel som de tilldelades slumpmässigt OCH som har nått ett av de protokolldefinierade effektmåtten för behandlingssvikt (död, förlorad till uppföljning, virologisk misslyckande) ) på behandlingen de tilldelades slumpmässigt eller har slutfört prövningsuppföljningen av behandlingen de tilldelades slumpmässigt.

Kriterier för att rättegången ska avslutas är:

• För låg anmälningsgrad.
• Osäkra eller oetiska metoder.
• Efter rekommendation från DSMB. Sponsorn och utredarna kommer att se till att denna studie genomförs i full överensstämmelse med principerna i "Helsingforsdeklarationen" eller med lagar och regler i det land där forskningen bedrivs, beroende på vad som ger bäst skydd för individen. Studien måste helt följa principerna som beskrivs i "Guideline for Good Clinical Practice" ICH Tripartite Guideline (E6, juni 1996) eller med lokal lagstiftning om den ger ett bättre skydd för ämnet.

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med de etiska principer som anges i Helsingforsdeklarationen och det nationella uttalandet om etiskt uppförande vid forskning som involverar människor.

Utredarna kommer att erhålla skriftligt informerat samtycke från varje försöksperson som deltar i denna studie, efter adekvat förklaring av studiens syften, metoder, förväntade fördelar och potentiella faror.