Veiligheid van verlaagde dosis zidovudine (AZT) in vergelijking met standaarddosis AZT bij antiretroviraal-naïeve hiv-geïnfecteerde patiënten (AZTlowdose)

Bestaande formuleringen voor volwassenen omvatten zidovudine 100 mg capsule, zidovudine/3TC 300/150 mg, zidovudine/3TC/NVP 300/150/200 mg, zidovudine/3TC/ABC 300/150/300. Momenteel adviseren internationale richtlijnen een dagelijkse dosis van 600 mg in 2 verdeelde doses. Farmacokinetische studies met zidovudine toonden aan dat een tweemaal daags regime resulteerde in hogere zidovudine-trifosfaten (TP)-concentraties vóór de dosis, de actieve intracellulaire metaboliet, in vergelijking met dezelfde dagelijkse dosis eenmaal daags. Verder bleek uit een kleine studie in Thailand dat doses zidovudine 200 mg tweemaal daags plasmaspiegels bereikten die equivalent waren aan de internationale standaarddosis van 300 mg tweemaal daags bij personen die minder dan 60 kg wogen.

De klinische werkzaamheid van zidovudine is geëvalueerd in gerandomiseerde klinische onderzoeken met doseringen van 300 tot 1500 mg/dag. In een vroeg onderzoek (HIV Therapy Group 1992 van de Nordic Medical Research Councils) waarin verschillende doseringen van zidovudine-monotherapie bij gevorderde HIV-infectie werden vergeleken, werden geen verschillen in sterftecijfer of nieuwe AIDS-definiërende gebeurtenissen gevonden. De incidentie van anemie en leukopenie, vergeleken met 400 mg en 1200 mg per dag, vertoonde een directe dosisrelatie: respectievelijk 4% tot 24% (anemie) en 3% tot 22% (leukopenie). Een ander vroeg onderzoek (Fischl 1990) toonde een verbeterde overleving aan met de lagere dosis zidovudine (63%) versus de hoge dosis (52%), opnieuw met significant meer anemie en neutropenie in de hoge dosis zidovudine-arm (p < 0,001).

Hoge doses zidovudine hebben geleid tot een verhoogde incidentie van anemie en neutropenie, zonder dat de werkzaamheid van de behandeling afnam zoals gemeten aan de hand van het aantal CD4-cellen, het hiv-RNA-niveau of de klinische progressie. In de context van nieuwe aanbevelingen die de voorkeur geven aan het gebruik van zidovudine boven stavudine als eerstelijnsbehandeling in een omgeving met beperkte middelen, willen de onderzoekers de impact evalueren van een verminderde behandeling met zidovudine (200 mg tweemaal daags).

De productiekosten van API's (actieve productingrediënten) zijn de belangrijkste bepalende factor voor de prijzen van antiretrovirale geneesmiddelen bij fabrikanten van generieke geneesmiddelen. Een gegeven procentuele verlaging van de dosering zal zich dus vertalen in een vrijwel gelijk percentage in de prijsstelling van geneesmiddelen. Aangezien cART zich zal blijven uitbreiden in de minst ontwikkelde landen, wordt voorspeld dat tegen 2010 ongeveer 1,5 miljoen mensen een op zidovudine gebaseerd regime zullen volgen. Kleine verlagingen van de jaarlijkse kosten per patiënt van een op AZT gebaseerd regime zouden kunnen leiden tot aanzienlijke verlagingen van de globale kosten van hiv-behandeling: er wordt geschat dat er 47 miljoen dollar wordt bespaard als 9 miljoen patiënten in 2014 worden behandeld.

De huidige studie is een prospectieve, gerandomiseerde fase II-studie van 48 weken. Proefpersonen zullen worden geworven via één locatie: de HIV-polikliniek van de afdeling Interne Geneeskunde, CNPS-ziekenhuis, Yaoundé, Kameroen. Randomisatie zal worden uitgevoerd bij aanvang van ART. Patiënten worden gerandomiseerd in een van de volgende behandelingsarmen, in combinatie met lamivudine en een NNRTI-regime: een laaggedoseerde AZT-arm (200 mg tweemaal daags) of een standaarddosis AZT-arm (300 mg tweemaal daags).

Het primaire eindpunt is de vergelijking van de proporties van patiënten die een nieuwe graad 1 tot 4 anemie ervaren of hun anemiegraad verhogen tussen de twee doseringsschema's van AZT gedurende de eerste zes maanden van de behandeling.

De secundaire eindpunten zijn:

• Veranderingen in de gemiddelde hemoglobineconcentratie en het aantal leukocyten, bijwerkingen van laboratoriumgraad 3 en 4 die leiden tot het al dan niet overstappen op een ander cART-regime.
• Verschillen in het aantal patiënten dat virologisch succes behaalt (VL <50 cop/ml) tussen de twee doseringsschema's van zidovudine in week 24.
• Verschil in percentage patiënten dat virologisch succes behaalt (VL <400 cop/ml) tussen de twee doseringen zidovudine in week 24.
• Verschil in gemiddelde daling van de virale belasting tussen de twee groepen in week 4 en 8
• Verschil in gemiddelde stijging van het aantal CD4-cellen ten opzichte van de uitgangswaarde tussen de zidovudine-regimes met twee doseringen in week 8, 24.
• Verschil in percentage patiënten met genotypemutaties bij patiënten met detecteerbare virale belasting in week 24.
• Aantal nieuwe aids-definiërende ziekte, sterftecijfer, uitvalpercentage zal worden vergeleken tussen de twee groepen.

Patiënten zullen gedurende de gehele periode van experimentele behandeling gedurende 24 weken individueel worden gevolgd. Na de follow-upperiode zullen alle patiënten in de AZT-arm met lage dosis worden behandeld met de standaarddosis AZT. Ze behouden hun routinematige opvolging in het CNPS-ziekenhuis.

Voor de eerste 68 patiënten die in de studie zijn opgenomen (de helft van het totale cohort), zal de Data Safety Monitoring Board (DSMB, onafhankelijk van de klinische onderzoekers) een tussentijdse analyse ondergaan in week 8 van de follow-up voordat de inschrijving wordt voortgezet. In deze steekproef van patiënten zal de werkzaamheid van twee behandelingsgroepen worden vergeleken: een meer dan 15% virologisch falen van de behandeling in de arm met lage dosis AZT zal als significant worden beschouwd. Falen van de virologische behandeling op dit punt wordt gedefinieerd als een afname van de virale belasting vanaf de basislijn tot de 8e week van minder dan 2 log.

Een incidentie van 30% van de patiënten die tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling nieuwe graad 1 tot 4 anemie ervaren of hun anemiegraad verhogen, wordt verwacht met het standaard AZT-doseringsschema. Een vermindering van deze bijwerking tot 10% van de patiënten die met het lage doseringsschema werden behandeld, zou als klinisch significant worden beschouwd. Dus, met een verwachting van 10% van de LFU tijdens de follow-upperiode, berekenen de onderzoekers een steekproefomvang van 68 patiënten in elke arm om een ​​klinisch significant verschil tussen de twee armen te detecteren.

Het percentage patiënten dat een nieuwe graad 1 tot 4 bloedarmoede krijgt of een stijgende graad van bloedarmoede krijgt, wordt tussen beide behandelingsarmen vergeleken met behulp van het waargenomen proportieverschil (Chi2-test of Fisher exact-test).

Dezelfde methode zal worden gebruikt om alle werkzaamheids- en veiligheidsindicatoren te vergelijken. Multivariate analyse zal worden gebruikt om aangepaste schattingen te verkrijgen van risicofactoren voor falen van de behandeling en voor klinisch significante bijwerkingen.

Analyse van de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling zal zowel in 'intention to treat' als in 'per protocol' worden uitgevoerd.

Een "intention-to-treat"-analyse omvat patiënten die deelnamen aan het onderzoek en die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie kregen waaraan ze willekeurig waren toegewezen.

Een "per protocol"-analyse omvat patiënten die deelnamen aan de studie die ten minste één dosis studiemedicatie hebben gekregen waaraan ze willekeurig waren toegewezen EN die een van de in het protocol gedefinieerde eindpunten voor falen van de behandeling hebben bereikt (overlijden, verloren voor follow-up, virologisch falen ) op de behandeling die ze willekeurig kregen toegewezen of de follow-up van het onderzoek op de behandeling die ze willekeurig kregen toegewezen hebben voltooid.

Criteria voor het beëindigen van de proef zijn:

• Te laag inschrijvingspercentage.
• Onveilige of onethische praktijken.
• Naar aanleiding van de aanbeveling van de DSMB. De sponsor en onderzoekers zullen ervoor zorgen dat dit onderzoek wordt uitgevoerd in volledige overeenstemming met de principes van de "Verklaring van Helsinki" of met de wet- en regelgeving van het land waarin het onderzoek wordt uitgevoerd, afhankelijk van welke van de twee het individu de meeste bescherming biedt. Het onderzoek moet volledig voldoen aan de principes die zijn beschreven in de "Richtlijn voor goede klinische praktijken" ICH Tripartite Guideline (E6, juni 1996) of aan de lokale wetgeving als deze de proefpersoon meer bescherming biedt.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die zijn uiteengezet in de Verklaring van Helsinki en de Nationale Verklaring over ethisch gedrag bij onderzoek waarbij mensen betrokken zijn.

Onderzoekers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming krijgen van elke proefpersoon die aan dit onderzoek deelneemt, na een adequate uitleg van de doelstellingen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke gevaren van het onderzoek.