Bezpečnost snížené dávky zidovudinu (AZT) ve srovnání se standardní dávkou AZT u pacientů infikovaných HIV dosud neléčených antiretrovirotiky (AZTlowdose)

Stávající formulace pro dospělé zahrnují zidovudin 100 mg tobolky, zidovudin/3TC 300/150 mg, zidovudin/3TC/NVP 300/150/200 mg, zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. V současné době mezinárodní směrnice doporučují denní dávku 600 mg ve 2 dílčích dávkách. Farmakokinetické studie zidovudinu ukázaly, že režim dvakrát denně vedl k vyšším koncentracím zidovudin-trifosfátu (TP), aktivního intracelulárního metabolitu, před podáním dávky ve srovnání se stejnou denní dávkou podávanou jednou denně. Dále malá studie v Thajsku zjistila, že dávky zidovudinu 200 mg dvakrát denně dosáhly plazmatických hladin ekvivalentních standardní mezinárodní dávce 300 mg dvakrát denně u jedinců vážících méně než 60 kg.

Klinická účinnost zidovudinu byla hodnocena v randomizovaných klinických studiích s použitím rozmezí dávek od 300 do 1500 mg/den. V rané studii (HIV Therapy Group Nordic Medical Research Councils 1992) porovnávající různé dávkování zidovudinu v monoterapii u pokročilé infekce HIV nezjistily žádné rozdíly v úmrtnosti nebo nové události definující AIDS. Výskyt anémie a leukopenie při srovnání 400 mg a 1200 mg denně ukázal přímou závislost na dávce: 4 % až 24 % (anémie) a 3 % až 22 % (leukopenie). Další časná studie (Fischl 1990) prokázala zlepšené přežití s ​​nižší dávkou zidovudinu (63 %) oproti vysoké dávce (52 %), opět s významně vyšší anémií a neutropenií ve větvi s vysokou dávkou zidovudinu (p < 0,001).

Vysoké dávky zidovudinu vedly ke zvýšenému výskytu anémie a neutropenie, aniž by došlo ke snížení účinnosti léčby, jak bylo měřeno počtem CD4 buněk, hladinou HIV RNA nebo klinickou progresí. V kontextu nových doporučení upřednostňujících použití zidovudinu před stavudinem jako léčba první volby v podmínkách s omezenými zdroji se výzkumníci zaměřují na hodnocení dopadu snížené léčby zidovudinem (200 mg BID).

Výrobní náklady API (aktivní složka produktu) jsou nejdůležitějším určujícím faktorem cen antiretrovirových léků mezi výrobci generik. Dané procentuální snížení dávky se tak promítne do prakticky ekvivalentního procenta v ceně léku. Vzhledem k tomu, že cART se bude v nejméně rozvinutých zemích nadále rozšiřovat, předpokládá se, že do roku 2010 bude asi 1,5 milionu lidí užívat režim založený na zidovudinu. Malé snížení ročních nákladů na pacienta u režimu založeného na AZT by mohlo vést k významnému snížení globálních nákladů na léčbu HIV: odhaduje se, že pokud bude v roce 2014 léčeno 9 milionů pacientů, ušetří se 47 milionů amerických dolarů.

Tato studie je prospektivní, randomizovaná, 48týdenní studie fáze II. Subjekty budou získávány prostřednictvím jednoho místa: HIV ambulance interního oddělení nemocnice CNPS, Yaoundé, Kamerun. Randomizace bude provedena při zahájení ART. Pacienti budou randomizováni do jednoho z následujících léčebných ramen v kombinaci s lamivudinem a režimem NNRTI: rameno s nízkou dávkou AZT (200 mg dvakrát denně) nebo rameno se standardní dávkou AZT (300 mg dvakrát denně).

Primárním cílovým parametrem je srovnání podílů pacientů, u kterých došlo k nové anémii 1. až 4. stupně nebo ke zvýšení jejich stupně anémie, mezi dvěma dávkovacími režimy AZT během prvních šesti měsíců léčby.

Sekundární koncové body jsou:

• Změny průměrné koncentrace hemoglobinu a počtu leukocytů, četnost laboratorních nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, která vedla nebo nevedla k přechodu na jiný režim cART.
• Rozdíly v poměru pacientů dosahujících virologického úspěchu (VL <50 cop/ml) mezi dvěma dávkovacími režimy zidovudinu ve 24. týdnu.
• Rozdíl v podílu pacientů dosahujících virologického úspěchu (VL <400 cop/ml) mezi dvěma dávkovacími režimy zidovudinu ve 24. týdnu.
• Rozdíl v průměrném poklesu virové nálože mezi těmito dvěma skupinami ve 4. a 8. týdnu
• Rozdíl v průměrném zvýšení počtu CD4 buněk oproti výchozí hodnotě mezi dvěma dávkovacími režimy zidovudinu v 8., 24. týdnu.
• Rozdíl v poměru pacientů s genotypovými mutacemi u pacientů s detekovatelnou virovou náloží ve 24. týdnu.
• Mezi těmito dvěma skupinami bude porovnán počet nových AIDS definujících nemoc, úmrtnost a míru předčasného ukončení školní docházky.

Pacienti budou individuálně sledováni 24 týdnů po celou dobu experimentální léčby. Po období sledování budou všichni pacienti zařazení do ramene s nízkou dávkou AZT léčeni standardní dávkou AZT. Budou pokračovat v běžném sledování v nemocnici CNPS.

U prvních 68 pacientů zahrnutých (polovina celkové kohorty) do studie podstoupí Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB, nezávisle na klinických zkoušejících) předběžnou analýzu v 8. týdnu sledování před pokračováním v zařazení. Na tomto vzorku pacientů bude porovnána účinnost dvou léčebných skupin: přebytek 15% selhání virologické léčby v rameni s nízkou dávkou AZT bude považován za významný. Selhání virologické léčby v tomto bodě je definováno jako pokles virové zátěže od výchozí hodnoty do 8. týdne o méně než 2 log.

Při standardním dávkovacím režimu AZT se očekává výskyt 30 % pacientů, u kterých se během prvních 6 měsíců léčby objeví nová anémie 1. až 4. stupně nebo se u nich zvyšuje stupeň anémie. Snížení této nežádoucí příhody na 10 % pacientů léčených režimem s nízkou dávkou by bylo považováno za klinicky významné. S 10 % LFU očekávaným během období sledování tedy výzkumníci vypočítali velikost vzorku 68 pacientů v každé větvi, aby detekovali klinicky významný rozdíl mezi těmito dvěma větvemi.

Procento pacientů, u kterých došlo k nové anémii stupně 1 až 4 nebo ke zvýšení jejich stupně anémie, bude porovnáno mezi oběma léčebnými rameny pomocí rozdílu pozorovaného podílu (Chi2 test nebo Fisherův exaktní test).

Stejná metoda bude použita k porovnání všech ukazatelů účinnosti a bezpečnosti. K získání upravených odhadů rizikových faktorů selhání léčby a klinicky významných nežádoucích účinků bude použita vícerozměrná analýza.

Analýza bezpečnosti a účinnosti léčby bude provedena jak v „záměru k léčbě“, tak v „podle protokolu“.

Analýza "záměr léčit" bude zahrnovat pacienty zařazené do studie, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku, ke které byli náhodně přiděleni.

Analýza „podle protokolu“ bude zahrnovat pacienty zařazené do studie, kteří dostali alespoň jednu dávku studijního léku, do které byli náhodně přiděleni, A dosáhli jednoho z protokolem definovaných koncových bodů selhání léčby (úmrtí, ztráta při sledování, virologické selhání ) na léčbu byli náhodně přiděleni nebo dokončili sledování studie na léčbě byli náhodně přiděleni.

Kritéria pro ukončení procesu jsou:

• Příliš nízká míra zápisu.
• Nebezpečné nebo neetické praktiky.
• Podle doporučení DSMB. Zadavatel a zkoušející zajistí, že tato studie bude provedena v plném souladu se zásadami „Helsinské deklarace“ nebo se zákony a předpisy země, ve které se výzkum provádí, podle toho, co poskytuje jednotlivci větší ochranu. Studie musí plně dodržovat zásady uvedené v „Pokynech pro správnou klinickou praxi“ ICH Tripartitní směrnice (E6, červen 1996) nebo s místními zákony, pokud poskytuje subjektu větší ochranu.

Tato studie bude provedena v souladu s etickými zásadami stanovenými v Helsinské deklaraci a Národním prohlášení o etickém chování při výzkumu zahrnujícím lidi.

Zkoušející získají písemný informovaný souhlas od každého subjektu účastnícího se této studie po přiměřeném vysvětlení cílů, metod, očekávaných přínosů a potenciálních rizik studie.