Innocuité de la dose réduite de zidovudine (AZT) par rapport à la dose standard d'AZT chez les patients infectés par le VIH n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (AZTlowdose)

Les formulations existantes pour adultes comprennent la gélule de zidovudine 100 mg, la zidovudine/3TC 300/150 mg, la zidovudine/3TC/NVP 300/150/200 mg, la zidovudine/3TC/ABC 300/150/300. Actuellement, les directives internationales recommandent une dose quotidienne de 600 mg en 2 doses fractionnées. Des études pharmacocinétiques sur la zidovudine ont montré qu'un régime biquotidien entraînait des concentrations plus élevées de prédose de zidovudine-triphosphates (TP), le métabolite intracellulaire actif, par rapport à la même dose quotidienne administrée une fois par jour. En outre, une petite étude menée en Thaïlande a révélé que des doses de zidovudine de 200 mg deux fois par jour atteignaient des taux plasmatiques équivalents à la dose standard internationale de 300 mg deux fois par jour chez des personnes pesant moins de 60 kg.

L'efficacité clinique de la zidovudine a été évaluée dans des essais cliniques randomisés utilisant une gamme de doses allant de 300 à 1500 mg/jour. Dans un premier essai (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992) comparant différents dosages de zidovudine en monothérapie dans l'infection à VIH avancée n'a trouvé aucune différence dans le taux de mortalité ou de nouveaux événements définissant le SIDA. L'incidence de l'anémie et de la leucopénie en comparant 400 mg et 1200 mg par jour a montré une relation directe avec la dose : 4 % à 24 % (anémie) et 3 % à 22 % (leucopénie) respectivement. Un autre essai précoce (Fischl 1990) a démontré une amélioration de la survie avec la dose plus faible de zidovudine (63 %) par rapport à la dose élevée (52 %), encore une fois avec une anémie et une neutropénie significativement plus importantes dans le bras zidovudine à forte dose (p < 0,001).

Des doses élevées de zidovudine ont entraîné une augmentation de l'incidence de l'anémie et de la neutropénie, sans altération de l'efficacité du traitement telle que mesurée par le nombre de cellules CD4, le taux d'ARN du VIH ou la progression clinique. Dans le contexte de nouvelles recommandations favorisant l'utilisation de la zidovudine par rapport à la stavudine comme traitement de première intention dans les pays à ressources limitées, les chercheurs visent à évaluer l'impact d'un traitement réduit à la zidovudine (200 mg BID).

Les coûts de production de l'API (ingrédient actif du produit) sont le déterminant le plus important des prix des médicaments antirétroviraux parmi les fabricants de génériques. Un pourcentage donné de réduction de la posologie se traduira donc par un pourcentage pratiquement équivalent du prix des médicaments. Comme le cART continuera à se développer dans les pays les moins avancés, on prévoit qu'environ 1,5 million de personnes suivront un régime à base de zidovudine d'ici 2010. De petites réductions du coût annuel par patient du régime à base d'AZT pourraient conduire à des réductions significatives du coût global du traitement du VIH : on estime à 47 millions de dollars les économies si 9 millions de patients sont traités en 2014.

La présente étude est un essai prospectif, randomisé, de phase II de 48 semaines. Les sujets seront recrutés à travers un site : la clinique ambulatoire VIH du service de médecine interne, hôpital CNPS, Yaoundé, Cameroun. La randomisation sera effectuée au début du TAR. Les patients seront randomisés dans l'un des bras de traitement suivants, en association avec la lamivudine et un schéma INNTI : un bras AZT à faible dose (200 mg deux fois par jour) ou un bras AZT à dose standard (300 mg deux fois par jour).

Le critère d'évaluation principal est la comparaison des proportions de patients présentant une nouvelle anémie de grade 1 à 4 ou augmentant leur grade d'anémie entre les deux schémas posologiques d'AZT au cours des six premiers mois de traitement.

Les critères secondaires sont :

• Modifications de la concentration moyenne d'hémoglobine et du nombre de leucocytes, taux d'événements indésirables de grade 3 et 4 en laboratoire conduisant ou non à passer à un autre régime de cART.
• Différences dans la proportion de patients obtenant un succès virologique (CV < 50 cop/ml) entre les deux schémas posologiques de zidovudine à la semaine 24.
• Différence dans la proportion de patients obtenant un succès virologique (CV <400 cop/ml) entre les deux schémas posologiques de zidovudine à la semaine 24.
• Différence de baisse moyenne de la charge virale entre les deux groupes aux semaines 4 et 8
• Différence d'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 par rapport au départ entre les deux schémas posologiques de zidovudine aux semaines 8 et 24.
• Différence de proportion de patients avec des mutations génotypiques chez les patients avec une charge virale détectable à la semaine 24.
• Le nombre de nouvelles maladies définissant le SIDA, le taux de mortalité, le taux d'abandon seront comparés entre les deux groupes.

Les patients seront suivis individuellement pendant 24 semaines pendant toute la durée du traitement expérimental. Après la période de suivi, tous les patients inclus dans le bras AZT à faible dose seront traités avec une dose standard d'AZT. Ils conserveront leur suivi de routine à l'hôpital CNPS.

Pour les 68 premiers patients inclus (la moitié de la cohorte totale) dans l'étude, le Data Safety Monitoring Board (DSMB, indépendant des investigateurs cliniques) fera l'objet d'une analyse intermédiaire à la semaine 8 de suivi avant de poursuivre le recrutement. Dans cet échantillon de patients, l'efficacité de deux groupes de traitement sera comparée : un excès de 15% d'échec thérapeutique virologique dans le bras AZT à faible dose sera considéré comme significatif. L'échec du traitement virologique à ce stade est défini comme une baisse de la charge virale de moins de 2log entre la ligne de base et la 8e semaine.

Une incidence de 30 % des patients présentant une nouvelle anémie de grade 1 à 4 ou augmentant leur grade d'anémie au cours des 6 premiers mois de traitement est attendue avec le schéma posologique standard d'AZT. Une réduction de cet événement indésirable à 10 % des patients traités par le régime à faible dose serait considérée comme cliniquement significative. Ainsi, avec 10 % de LFU attendus au cours de la période de suivi, les enquêteurs calculent une taille d'échantillon de 68 patients dans chaque bras pour détecter une différence cliniquement significative entre les deux bras.

Le pourcentage de patients présentant une nouvelle anémie de grade 1 à 4 ou augmentant leur grade d'anémie sera comparé entre les deux bras de traitement en utilisant la différence de proportion observée (test du Chi2 ou test exact de Fisher).

La même méthode sera utilisée pour comparer tous les indicateurs d'efficacité et de sécurité. Une analyse multivariée sera utilisée pour obtenir des estimations ajustées des facteurs de risque d'échec du traitement et d'événements indésirables cliniquement significatifs.

L'analyse de la sécurité et de l'efficacité du traitement sera effectuée à la fois en « intention de traiter » et en « per protocole ».

Une analyse « en intention de traiter » inclura les patients inscrits à l'étude qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude auquel ils ont été assignés au hasard.

Une analyse « per protocole » inclura les patients inclus dans l'étude qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude auquel ils ont été assignés au hasard ET qui ont atteint l'un des critères d'évaluation de l'échec du traitement définis par le protocole (décès, perdu de vue, échec virologique ) sur le traitement qui leur a été attribué au hasard ou qui ont terminé le suivi de l'essai sur le traitement qui leur a été attribué au hasard.

Les critères de fin d'essai sont les suivants :

• Taux de scolarisation trop faible.
• Pratiques dangereuses ou contraires à l'éthique.
• Suite à la recommandation du DSMB. Le promoteur et les investigateurs veilleront à ce que cette étude soit menée en pleine conformité avec les principes de la "Déclaration d'Helsinki" ou avec les lois et règlements du pays dans lequel la recherche est menée, selon celui qui offre la plus grande protection à l'individu. L'étude doit adhérer pleinement aux principes énoncés dans la directive tripartite ICH "Guideline for Good Clinical Practice" (E6, juin 1996) ou à la législation locale si elle offre une plus grande protection au sujet.

Cette étude sera menée conformément aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki et la Déclaration nationale sur la conduite éthique dans la recherche impliquant des êtres humains.

Les enquêteurs obtiendront le consentement éclairé écrit de chaque sujet participant à cette étude, après une explication adéquate des objectifs, des méthodes, des avantages attendus et des dangers potentiels de l'étude.