항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV 감염 환자에서 표준 용량 AZT와 비교한 감소 용량 지도부딘(AZT)의 안전성 (AZTlowdose)

기존 성인용 제제는 지도부딘 100mg 캡슐, 지도부딘/3TC 300/150mg, 지도부딘/3TC/NVP 300/150/200mg, 지도부딘/3TC/ABC 300/150/300 등이다. 현재 국제 지침에서는 2회 분할 용량으로 600mg의 일일 용량을 권장합니다. 지도부딘에 대한 약동학 연구에서 1일 2회 요법이 1일 1회 동일한 일일 용량과 비교할 때 활성 세포내 대사산물인 지도부딘-삼인산(TP) 농도가 더 높은 것으로 나타났습니다. 또한, 태국 연구의 소규모 연구에서는 체중 60kg 미만의 개인에서 지도부딘 200mg 1일 2회 투여량이 국제 표준 300mg 1일 2회 투여량과 동일한 혈장 수준에 도달한 것으로 나타났습니다.

지도부딘의 임상 효능은 300~1500mg/일 용량 범위를 사용하는 무작위 임상 시험에서 평가되었습니다. 초기 시험(Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992)에서 진보된 HIV 감염에서 지도부딘 단일 요법의 다른 투여량을 비교한 결과 사망률 또는 새로운 AIDS 정의 사건에서 차이가 발견되지 않았습니다. 매일 400 mg과 1200 mg을 비교했을 때 빈혈과 백혈구 감소증의 발생률은 직접적인 용량 관계를 나타냈습니다: 각각 4%에서 24%(빈혈)와 3%에서 22%(백혈구 감소증). 또 다른 초기 시험(Fischl 1990)에서는 고용량(52%)에 비해 지도부딘의 저용량(63%)으로 생존율이 개선되었으며, 다시 고용량 지도부딘군에서 유의하게 더 많은 빈혈과 호중구 감소증이 나타났습니다(p < 0.001).

고용량의 지도부딘은 CD4 세포 수, HIV RNA 수준 또는 임상 진행으로 측정되는 치료 효능의 손상 없이 빈혈 및 호중구 감소증의 발생률을 증가시켰습니다. 자원이 제한된 상황에서 스타부딘보다 지도부딘을 1차 치료제로 사용하는 것을 선호하는 새로운 권장 사항의 맥락에서, 연구자들은 감소된 지도부딘(200mg BID) 치료의 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다.

API(활성 제품 성분) 생산 비용은 제네릭 제조업체에서 항레트로바이러스제 가격을 결정하는 가장 중요한 요소입니다. 따라서 복용량의 주어진 비율 감소는 약 가격 책정에서 거의 동등한 비율로 변환됩니다. 최빈개도국에서 cART가 계속 확장됨에 따라 2010년까지 약 150만 명이 지도부딘 기반 요법을 받을 것으로 예상됩니다. AZT 기반 요법의 연간 환자당 비용을 조금만 줄이면 전 세계 HIV 치료 비용을 크게 줄일 수 있습니다.

본 연구는 전향적, 무작위, 48주, 2상 시험입니다. 피험자는 카메룬 야운데에 있는 CNPS 병원 내과의 HIV 외래환자 클리닉을 통해 모집됩니다. 무작위 배정은 ART 시작 시 수행됩니다. 환자는 라미부딘 및 NNRTI 요법과 함께 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정됩니다: 저용량 AZT군(200mg 1일 2회) 또는 표준 용량 AZT군(300mg 1일 2회).

1차 종료점은 치료 첫 6개월 동안 두 가지 용량의 AZT 요법 사이에서 새로운 등급 1~4의 빈혈을 경험하거나 빈혈 등급이 증가하는 환자의 비율을 비교하는 것입니다.

보조 엔드포인트는 다음과 같습니다.

• 평균 헤모글로빈 농도 및 백혈구 수 변화, 실험실 등급 3 및 4 이상 반응 비율은 다른 cART 요법으로 전환하거나 전환하지 않습니다.
• 24주차에 두 가지 지도부딘 투여 요법 사이에 바이러스학적 성공(VL <50 cop/ml)을 달성한 환자 비율의 차이.
• 24주차에 두 가지 지도부딘 투여 요법 사이에서 바이러스학적 성공(VL <400 cop/ml)을 달성한 환자 비율의 차이.
• 4주차와 8주차에 두 그룹 간의 평균 바이러스 부하 감소 차이
• 8, 24주차에 두 가지 지도부딘 투여 요법 사이의 기준선 대비 평균 CD4 세포 수 증가의 차이.
• 24주차에 검출 가능한 바이러스 부하가 있는 환자에서 유전자형 돌연변이가 있는 환자의 비율 차이.
• 새로운 AIDS 정의 질병의 수, 사망률, 탈락률이 두 그룹 간에 비교됩니다.

실험적 치료의 전체 기간 동안 24주 동안 환자를 개별적으로 추적할 것입니다. 추적 관찰 기간 후, 저용량 AZT군에 포함된 모든 환자는 표준 AZT 용량으로 치료받게 됩니다. 그들은 CNPS 병원에서 일상적인 후속 조치를 유지할 것입니다.

연구에 포함된 처음 68명의 환자(전체 코호트의 절반)에 대해 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB, 임상 조사자와 독립적)는 등록을 계속하기 전에 후속 조치 8주차에 중간 분석을 받게 됩니다. 이 환자 샘플에서 두 치료 그룹의 효능을 비교할 것입니다. 저용량 AZT 치료군에서 15% 초과의 바이러스 치료 실패는 중요한 것으로 간주됩니다. 이 시점에서 바이러스학적 치료 실패는 기준선에서 8주까지 2log 미만의 바이러스 부하 감소로 정의됩니다.

표준 AZT 용량 요법으로 치료 첫 6개월 동안 새로운 등급 1~4의 빈혈을 경험하거나 빈혈 등급이 증가하는 환자의 30% 발생률이 예상됩니다. 이 부작용이 저용량 요법으로 치료받은 환자의 10%로 감소하면 임상적으로 유의미한 것으로 간주됩니다. 따라서 추적 기간 동안 예상되는 LFU의 10%로 연구자들은 각 팔에서 68명의 환자 샘플 크기를 계산하여 두 팔 사이의 임상적으로 유의미한 차이를 감지했습니다.

새로운 등급 1 내지 4의 빈혈을 경험하거나 빈혈 등급이 증가하는 환자의 비율은 관찰된 비율의 차이(Chi2 테스트 또는 피셔 정확 테스트)를 사용하여 두 치료 부문 간에 비교됩니다.

모든 유효성 및 안전성 지표를 비교하는 데 동일한 방법이 사용됩니다. 다변량 분석을 사용하여 치료 실패 및 임상적으로 유의한 부작용에 대한 위험 요인의 조정된 추정치를 얻습니다.

치료의 안전성과 효능에 대한 분석은 '치료 의향'과 '계획서에 따라' 모두에서 수행됩니다.

"치료 의향" 분석에는 무작위로 할당된 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 연구에 등록된 환자가 포함됩니다.

"프로토콜당" 분석에는 무작위로 할당된 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고 프로토콜 정의 치료 실패 종점(사망, 후속 조치 실패, 바이러스학적 실패) 중 하나에 도달한 연구에 등록된 환자가 포함됩니다. ) 무작위로 할당된 치료에 대해 또는 무작위로 할당된 치료에 대한 시험 후속 조치를 완료했습니다.

시험 종료 기준은 다음과 같습니다.

• 등록률이 너무 낮습니다.
• 안전하지 않거나 비윤리적인 관행.
• DSMB의 권고에 따라. 후원자와 연구자는 이 연구가 "헬싱키 선언"의 원칙 또는 연구가 수행되는 국가의 법률 및 규정 중 개인에게 더 큰 보호를 제공하는 원칙을 완전히 준수하여 수행되도록 할 것입니다. 연구는 "Guideline for Good Clinical Practice" ICH Tripartite Guideline(E6, 1996년 6월)에 설명된 원칙을 완전히 준수해야 하며 피험자에게 더 큰 보호를 제공하는 경우 현지 법률을 준수해야 합니다.

이 연구는 헬싱키 선언 및 인간과 관련된 연구의 윤리적 행동에 관한 국가 성명서에 제시된 윤리 원칙에 따라 수행될 것입니다.

조사자는 연구의 목적, 방법, 예상되는 이점 및 잠재적 위험에 대한 적절한 설명 후 이 연구에 참여하는 각 피험자로부터 서면 동의서를 얻을 것입니다.