Sicherheit von Zidovudin in reduzierter Dosis (AZT) im Vergleich zu AZT in Standarddosis bei antiretroviral-naiven HIV-infizierten Patienten (AZTlowdose)

Bestehende Formulierungen für Erwachsene umfassen Zidovudin 100 mg Kapsel, Zidovudin/3TC 300/150 mg, Zidovudin/3TC/NVP 300/150/200 mg, Zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. Derzeit empfehlen internationale Richtlinien eine Tagesdosis von 600 mg in 2 Einzeldosen. Pharmakokinetische Studien zu Zidovudin zeigten, dass eine zweimal tägliche Gabe zu höheren Konzentrationen von Zidovudin-Triphosphaten (TP), dem aktiven intrazellulären Metaboliten, vor der Verabreichung führte, im Vergleich zu der gleichen Tagesdosis, die einmal täglich verabreicht wurde. Darüber hinaus ergab eine kleine Studie in Thailand, dass Dosen von 200 mg Zidovudin zweimal täglich Plasmaspiegel erreichten, die der internationalen Standarddosis von 300 mg zweimal täglich bei Personen mit einem Gewicht von weniger als 60 kg entsprachen.

Die klinische Wirksamkeit von Zidovudin wurde in randomisierten klinischen Studien mit einem Dosisbereich von 300 bis 1500 mg/Tag bewertet. In einer frühen Studie (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992), bei der unterschiedliche Dosierungen der Zidovudin-Monotherapie bei fortgeschrittener HIV-Infektion verglichen wurden, wurden keine Unterschiede in der Sterblichkeitsrate oder neuen AIDS-definierenden Ereignissen festgestellt. Die Inzidenz von Anämie und Leukopenie beim Vergleich von 400 mg und 1200 mg täglich zeigte eine direkte Dosisbeziehung: 4 % bis 24 % (Anämie) bzw. 3 % bis 22 % (Leukopenie). Eine andere frühe Studie (Fischl 1990) zeigte ein verbessertes Überleben mit der niedrigeren Zidovudin-Dosis (63 %) gegenüber der hohen Dosis (52 %), wiederum mit signifikant mehr Anämie und Neutropenie im hochdosierten Zidovudin-Arm (p < 0,001).

Hohe Zidovudin-Dosen haben zu einer erhöhten Inzidenz von Anämie und Neutropenie geführt, ohne dass die Wirksamkeit der Behandlung, gemessen anhand der CD4-Zellzahl, des HIV-RNA-Spiegels oder des klinischen Fortschreitens, beeinträchtigt wurde. Im Zusammenhang mit neuen Empfehlungen, die die Verwendung von Zidovudin gegenüber Stavudin als Erstlinienbehandlung in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen bevorzugen, zielen die Forscher darauf ab, die Wirkung einer Behandlung mit reduziertem Zidovudin (200 mg BID) zu bewerten.

Die Produktionskosten für API (Wirkstoff) sind die wichtigste Determinante für die Preise antiretroviraler Medikamente unter Generikaherstellern. Eine gegebene prozentuale Reduzierung der Dosierung wird somit in einen praktisch äquivalenten Prozentsatz des Arzneimittelpreises übersetzt. Da cART in den am wenigsten entwickelten Ländern weiter expandieren wird, wird vorausgesagt, dass etwa 1,5 Millionen Menschen bis 2010 eine auf Zidovudin basierende Behandlung einnehmen werden. Kleine Senkungen der jährlichen Kosten pro Patient eines AZT-basierten Regimes könnten zu erheblichen Senkungen der globalen Kosten der HIV-Behandlung führen: Es wird eine Einsparung von 47 Millionen US-Dollar geschätzt, wenn 9 Millionen Patienten im Jahr 2014 behandelt werden.

Die vorliegende Studie ist eine prospektive, randomisierte, 48-wöchige Phase-II-Studie. Die Probanden werden über einen Standort rekrutiert: die HIV-Ambulanz der Abteilung für Innere Medizin, CNPS-Krankenhaus, Yaoundé, Kamerun. Die Randomisierung wird zu Beginn der ART durchgeführt. Die Patienten werden randomisiert einem der folgenden Behandlungsarme in Kombination mit Lamivudin und einem NNRTI-Schema zugeteilt: einem AZT-Arm mit niedriger Dosis (200 mg zweimal täglich) oder einem AZT-Arm mit Standarddosis (300 mg zweimal täglich).

Der primäre Endpunkt ist der Vergleich der Anteile von Patienten, die während der ersten sechs Behandlungsmonate zwischen den beiden AZT-Dosierungsschemata eine neue Anämie Grad 1 bis 4 erleiden oder ihren Anämiegrad erhöhen.

Die sekundären Endpunkte sind:

• Mittlere Hämoglobinkonzentration und Veränderungen der Leukozytenzahl, unerwünschte Ereignisse der Grade 3 und 4 im Labor, die dazu führen oder nicht, auf ein anderes cART-Regime umzustellen.
• Unterschiede im Anteil der Patienten, die in Woche 24 einen virologischen Erfolg (VL < 50 Kops/ml) zwischen den beiden Zidovudin-Dosierungsschemata erreichten.
• Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 24 einen virologischen Erfolg (VL < 400 Kops/ml) zwischen den beiden Zidovudin-Dosierungsschemata erreichten.
• Unterschied im mittleren Rückgang der Viruslast zwischen den beiden Gruppen in Woche 4 und 8
• Unterschied im mittleren Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zwischen den zwei Zidovudin-Dosierungsschemata in Woche 8, 24.
• Unterschied im Anteil von Patienten mit Genotyp-Mutationen im Vergleich zu Patienten mit nachweisbarer Viruslast in Woche 24.
• Die Zahl der neuen AIDS-definierenden Erkrankungen, die Sterblichkeitsrate und die Drop-out-Rate werden zwischen den beiden Gruppen verglichen.

Die Patienten werden während des gesamten Zeitraums der experimentellen Behandlung 24 Wochen lang einzeln beobachtet. Nach der Nachbeobachtungszeit werden alle Patienten, die in den Niedrigdosis-AZT-Arm aufgenommen wurden, mit der Standard-AZT-Dosis behandelt. Sie werden ihre routinemäßige Nachsorge im CNPS-Krankenhaus fortsetzen.

Für die ersten 68 eingeschlossenen Patienten (die Hälfte der Gesamtkohorte) in die Studie wird das Data Safety Monitoring Board (DSMB, unabhängig von den klinischen Prüfärzten) in Woche 8 der Nachbeobachtung eine Zwischenanalyse durchführen, bevor die Aufnahme fortgesetzt wird. In dieser Patientenstichprobe wird die Wirksamkeit von zwei Behandlungsgruppen verglichen: ein virologisches Behandlungsversagen von mehr als 15 % im Niedrigdosis-AZT-Arm wird als signifikant angesehen. Ein virologisches Therapieversagen zu diesem Zeitpunkt ist definiert als ein Rückgang der Viruslast von der Baseline bis zur 8. Woche um weniger als 2 log.

Mit dem Standard-AZT-Dosierungsschema wird eine Inzidenz von 30 % der Patienten erwartet, die während der ersten 6 Behandlungsmonate eine neue Anämie Grad 1 bis 4 erleiden oder ihren Anämiegrad erhöhen. Eine Reduzierung dieses unerwünschten Ereignisses auf 10 % der Patienten, die mit dem niedrig dosierten Regime behandelt wurden, würde als klinisch signifikant angesehen werden. Bei einer erwarteten LFU von 10 % während des Nachbeobachtungszeitraums berechnen die Forscher daher eine Stichprobengröße von 68 Patienten in jedem Arm, um einen klinisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen festzustellen.

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine neue Anämie 1. bis 4. Grades auftritt oder deren Anämiegrad ansteigt, wird zwischen beiden Behandlungsarmen anhand der beobachteten Differenz der Anteile verglichen (Chi2-Test oder exakter Fisher-Test).

Die gleiche Methode wird verwendet, um alle Wirksamkeits- und Sicherheitsindikatoren zu vergleichen. Eine multivariate Analyse wird verwendet, um angepasste Schätzungen von Risikofaktoren für ein Behandlungsversagen und für klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse zu erhalten.

Die Analyse der Behandlungssicherheit und -wirksamkeit wird sowohl in „Intention to Treat“ als auch in „Per Protocol“ durchgeführt.

Eine „Intention-to-treat“-Analyse umfasst Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, der sie nach dem Zufallsprinzip zugeteilt wurden.

Eine „Pro-Protokoll“-Analyse schließt Patienten ein, die in die Studie aufgenommen wurden und die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, der sie nach dem Zufallsprinzip zugeteilt wurden UND die einen der im Protokoll definierten Behandlungsversagens-Endpunkte erreicht haben (Tod, Lost to Follow-up, virologisches Versagen). ) zu der Behandlung, die ihnen nach dem Zufallsprinzip zugeteilt wurde, oder die Nachbeobachtung der Studie zu der ihnen zugeteilten Behandlung abgeschlossen haben.

Kriterien für die Beendigung der Studie sind:

• Zu niedrige Einschulungsrate.
• Unsichere oder unethische Praktiken.
• Der Empfehlung des DSMB folgend. Der Sponsor und die Forscher stellen sicher, dass diese Studie in voller Übereinstimmung mit den Grundsätzen der „Erklärung von Helsinki“ oder mit den Gesetzen und Vorschriften des Landes, in dem die Forschung durchgeführt wird, durchgeführt wird, je nachdem, was dem Einzelnen den größeren Schutz bietet. Die Studie muss vollständig den Grundsätzen entsprechen, die in der „Leitlinie für gute klinische Praxis“ der dreigliedrigen ICH-Leitlinie (E6, Juni 1996) oder mit den örtlichen Gesetzen beschrieben sind, wenn sie dem Probanden einen größeren Schutz bieten.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und der Nationalen Erklärung zum ethischen Verhalten in der Forschung am Menschen durchgeführt.

Die Prüfärzte holen von jedem an dieser Studie teilnehmenden Probanden nach angemessener Erläuterung der Ziele, Methoden, erwarteten Vorteile und potenziellen Gefahren der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ein.