Sicurezza della zidovudina a dose ridotta (AZT) rispetto alla dose standard di AZT nei pazienti con infezione da HIV naïve agli antiretrovirali (AZTlowdose)

Le formulazioni esistenti per adulti includono zidovudina 100 mg capsule, zidovudina/3TC 300/150 mg, zidovudina/3TC/NVP 300/150/200 mg, zidovudina/3TC/ABC 300/150/300. Attualmente, le linee guida internazionali raccomandano una dose giornaliera di 600 mg in 2 dosi divise. Studi di farmacocinetica sulla zidovudina hanno mostrato che un regime due volte al giorno ha determinato concentrazioni di zidovudina-trifosfato (TP) pre-dose più elevate, il metabolita attivo intracellulare, rispetto alla stessa dose giornaliera somministrata una volta al giorno. Inoltre, un piccolo studio condotto in Thailandia ha rilevato che dosi di 200 mg di zidovudina due volte al giorno hanno raggiunto livelli plasmatici equivalenti alla dose standard internazionale di 300 mg due volte al giorno in individui di peso inferiore a 60 kg.

L'efficacia clinica della zidovudina è stata valutata in studi clinici randomizzati utilizzando un intervallo di dosi da 300 a 1500 mg/die. In uno studio iniziale (HIV Therapy Group 1992 del Nordic Medical Research Council) che confrontava diversi dosaggi di zidovudina in monoterapia nell'infezione avanzata da HIV non si riscontrarono differenze nel tasso di mortalità o nuovi eventi che definissero l'AIDS. L'incidenza di anemia e leucopenia confrontando 400 mg e 1200 mg al giorno ha mostrato una relazione diretta con la dose: rispettivamente dal 4% al 24% (anemia) e dal 3% al 22% (leucopenia). Un altro studio iniziale (Fischl 1990) ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza con la dose più bassa di zidovudina (63%) rispetto alla dose alta (52%), ancora una volta con anemia e neutropenia significativamente maggiori nel braccio con zidovudina ad alta dose (p < 0,001).

Alte dosi di zidovudina hanno portato ad un aumento dell'incidenza di anemia e neutropenia, senza compromissione dell'efficacia del trattamento misurata dalla conta delle cellule CD4, dal livello di HIV RNA o dalla progressione clinica. Nel contesto delle nuove raccomandazioni che favoriscono l'uso della zidovudina rispetto alla stavudina come trattamento di prima linea in contesti con risorse limitate, i ricercatori mirano a valutare l'impatto del trattamento con zidovudina ridotta (200 mg BID).

I costi di produzione dell'API (ingrediente attivo del prodotto) sono il fattore determinante più importante dei prezzi dei farmaci antiretrovirali tra i produttori generici. Una data percentuale di riduzione del dosaggio si tradurrà quindi in una percentuale virtualmente equivalente nel prezzo dei farmaci. Poiché cART continuerà ad espandersi nei paesi meno sviluppati, si prevede che circa 1,5 milioni di persone assumeranno un regime a base di zidovudina entro il 2010. Piccole riduzioni del costo annuo per paziente del regime basato sull'AZT potrebbero portare a riduzioni significative del costo globale del trattamento dell'HIV: si stima un risparmio di 47 milioni di dollari USA se 9 milioni di pazienti saranno curati nel 2014.

Il presente studio è uno studio prospettico, randomizzato, di 48 settimane, di fase II. I soggetti saranno reclutati attraverso un sito: la clinica ambulatoriale per l'HIV del Dipartimento di Medicina Interna, CNPS Hospital, Yaoundé, Camerun. La randomizzazione sarà eseguita all'inizio dell'ART. I pazienti saranno randomizzati in uno dei seguenti bracci di trattamento, in combinazione con lamivudina e un regime NNRTI: un braccio AZT a basso dosaggio (200 mg due volte al giorno) o un braccio AZT a dose standard (300 mg due volte al giorno).

L'endpoint primario è il confronto delle percentuali di pazienti che manifestano una nuova anemia di grado da 1 a 4 o che aumentano il loro grado di anemia tra i due regimi di dosaggio dell'AZT durante i primi sei mesi di trattamento.

Gli endpoint secondari sono:

• Concentrazione media di emoglobina e variazioni della conta dei leucociti, tasso di eventi avversi di laboratorio di grado 3 e 4 che portano o meno a passare a un altro regime cART.
• Differenze nella proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo virologico (VL ​​<50 cop/ml) tra i due regimi di dosaggio di zidovudina alla settimana 24.
• Differenza nella proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo virologico (VL ​​<400 cop/ml) tra i due regimi di dosaggio di zidovudina alla settimana 24.
• Differenza nel declino medio della carica virale tra i due gruppi alla settimana 4 e 8
• Differenza nell'aumento medio della conta delle cellule CD4 rispetto al basale tra i due regimi di dosaggio di zidovudina alla settimana 8, 24.
• Differenza nella proporzione di pazienti con mutazioni del genotipo in pazienti con carica virale rilevabile alla settimana 24.
• Il numero di nuove malattie che definiscono l'AIDS, il tasso di mortalità e il tasso di abbandono saranno confrontati tra i due gruppi.

I pazienti saranno seguiti individualmente 24 settimane per l'intero periodo del trattamento sperimentale. Dopo il periodo di follow-up, tutti i pazienti inclusi nel braccio di AZT a basso dosaggio saranno trattati con la dose standard di AZT. Manterranno il loro follow-up di routine presso l'ospedale CNPS.

Per i primi 68 pazienti inclusi (metà della coorte totale) nello studio, il Data Safety Monitoring Board (DSMB, indipendentemente dagli investigatori clinici) sarà sottoposto a un'analisi ad interim alla settimana 8 di follow-up prima di continuare l'arruolamento. In questo campione di pazienti, verrà confrontata l'efficacia di due gruppi di trattamento: un eccesso del 15% di fallimento del trattamento virologico nel braccio AZT a basso dosaggio sarà considerato significativo. Il fallimento del trattamento virologico a questo punto è definito come un calo della carica virale dal basale all'ottava settimana inferiore a 2log.

Con il regime posologico standard di AZT è prevista un'incidenza del 30% di pazienti che manifestano anemia di nuovo grado da 1 a 4 o che aumentano il proprio grado di anemia durante i primi 6 mesi di trattamento. Una riduzione di questo evento avverso al 10% dei pazienti trattati con il regime a basso dosaggio sarebbe considerata clinicamente significativa. Pertanto, con un 10% di LFU previsto durante il periodo di follow-up, i ricercatori calcolano una dimensione del campione di 68 pazienti in ciascun braccio per rilevare una differenza clinicamente significativa tra i due bracci.

La percentuale di pazienti che manifestano una nuova anemia di grado da 1 a 4 o che aumentano il proprio grado di anemia sarà confrontata tra i due bracci di trattamento utilizzando la differenza di proporzione osservata (test Chi2 o test esatto di Fisher).

Lo stesso metodo sarà utilizzato per confrontare tutti gli indicatori di efficacia e sicurezza. L'analisi multivariata sarà utilizzata per ottenere stime aggiustate dei fattori di rischio per il fallimento del trattamento e per gli eventi avversi clinicamente significativi.

L'analisi sulla sicurezza e l'efficacia del trattamento sarà effettuata sia in "intention to treat" che in "per protocol".

Un'analisi "intention to treat" includerà i pazienti arruolati nello studio che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio a cui sono stati assegnati in modo casuale.

Un'analisi "per protocollo" includerà i pazienti arruolati nello studio che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio a cui sono stati assegnati in modo casuale E hanno raggiunto uno degli endpoint di fallimento del trattamento definiti dal protocollo (morte, perdita al follow-up, fallimento virologico ) sul trattamento a cui sono stati assegnati in modo casuale o hanno completato il follow-up dello studio sul trattamento a cui sono stati assegnati in modo casuale.

I criteri per la cessazione del processo sono:

• Tasso di iscrizione troppo basso.
• Pratiche non sicure o non etiche.
• Seguendo la raccomandazione del DSMB. Lo sponsor e i ricercatori assicureranno che questo studio sia condotto nel pieno rispetto dei principi della "Dichiarazione di Helsinki" o delle leggi e dei regolamenti del paese in cui viene condotta la ricerca, a seconda di quale offra la maggiore protezione all'individuo. Lo studio deve aderire pienamente ai principi delineati nelle "Linee guida per la buona pratica clinica" ICH Tripartite Guideline (E6, giugno 1996) o con la legge locale se offre una maggiore protezione al soggetto.

Questo studio sarà condotto in conformità con i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki e nella Dichiarazione nazionale sulla condotta etica nella ricerca che coinvolge gli esseri umani.

Gli investigatori otterranno il consenso informato scritto da ciascun soggetto che partecipa a questo studio, dopo un'adeguata spiegazione degli scopi, metodi, benefici previsti e potenziali rischi dello studio.