Pienennetyn tsidovudiiniannoksen (AZT) turvallisuus verrattuna standardiannoksiseen AZT:hen HIV-infektion saaneilla potilailla, jotka eivät ole saaneet antiretroviraalista lääkettä (AZTlowdose)

Nykyisiä aikuisille tarkoitettuja formulaatioita ovat tsidovudiini 100 mg kapseli, zidovudiini/3TC 300/150 mg, zidovudiini/3TC/NVP 300/150/200 mg, tsidovudiini/3TC/ABC 300/150/300. Tällä hetkellä kansainväliset ohjeet suosittelevat 600 mg:n vuorokausiannosta kahteen osaan jaettuna. Tsidovudiinin farmakokineettiset tutkimukset osoittivat, että tsidovudiinin kahdesti vuorokaudessa annostelu johti korkeampiin ennen annosta saatujen tsidovudiinitrifosfaattien (TP) pitoisuuksia, jotka ovat aktiivinen solunsisäinen metaboliitti, verrattuna samaan kerran vuorokaudessa annettuun vuorokausiannokseen. Lisäksi pienessä Thaimaassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että tsidovudiinin annokset 200 mg kahdesti vuorokaudessa saavuttivat plasmatasot, jotka vastaavat kansainvälistä standardiannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa alle 60 kg painavilla henkilöillä.

Tsidovudiinin kliinistä tehoa on arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa käyttämällä 300-1500 mg/vrk annoksia. Varhaisessa tutkimuksessa (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group 1992), jossa verrattiin tsidovudiinimonoterapian eri annostuksia pitkälle edenneen HIV-infektion hoitoon, ei havaittu eroja kuolleisuusasteessa tai uusia AIDSin määrittäviä tapahtumia. Anemian ja leukopenian ilmaantuvuus verrattaessa 400 mg:n ja 1200 mg:n vuorokausiannosta osoitti suoran annossuhteen: 4 % - 24 % (anemia) ja 3 % - 22 % (leukopenia). Toinen varhainen tutkimus (Fischl 1990) osoitti parantuneen eloonjäämisajan pienemmällä tsidovudiiniannoksella (63 %) verrattuna suureen annokseen (52 %), jälleen merkittävästi enemmän anemiaa ja neutropeniaa suuren tsidovudiiniannoksen ryhmässä (p < 0,001).

Suuret tsidovudiiniannokset ovat lisänneet anemian ja neutropenian ilmaantuvuutta ilman, että hoidon tehokkuus on heikentynyt CD4-solumäärällä, HIV-RNA-tasolla tai kliinisen etenemisen perusteella. Uusien suositusten yhteydessä, joissa suositaan tsidovudiinin käyttöä stavudiinin sijaan ensisijaisena hoitona resurssirajoitteisissa olosuhteissa, tutkijat pyrkivät arvioimaan tsidovudiinin vähentämisen (200 mg kahdesti vuorokaudessa) vaikutusta.

API (aktiivinen tuote ainesosa) tuotantokustannukset ovat tärkein antiretroviraalisten lääkkeiden hintojen määrääjä geneeristen valmistajien keskuudessa. Tietty prosenttimääräinen annoksen alennus merkitsee siis käytännössä vastaavaa prosenttiosuutta lääkkeiden hinnoittelussa. Koska CART jatkaa laajentumistaan ​​vähiten kehittyneissä maissa, noin 1,5 miljoonan ihmisen ennustetaan saavan tsidovudiinipohjaista hoitoa vuoteen 2010 mennessä. Pienet alennukset AZT-pohjaisen hoito-ohjelman vuotuisissa potilaskohtaisissa kustannuksissa voivat johtaa merkittäviin alennuksiin HIV-hoidon maailmanlaajuisissa kustannuksissa: arviolta 47 miljoonan Yhdysvaltain dollarin säästöt, jos 9 miljoonaa potilasta hoidetaan vuonna 2014.

Tämä tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, 48 viikon, vaiheen II tutkimus. Tutkittavat rekrytoidaan yhden toimipisteen kautta: sisätautien osaston HIV-poliklinikka, CNPS Hospital, Yaoundé, Kamerun. Satunnaistaminen suoritetaan ART:n alussa. Potilaat satunnaistetaan johonkin seuraavista hoitoryhmistä yhdessä lamivudiinin ja NNRTI-hoidon kanssa: pieniannoksinen AZT-ryhmä (200 mg kahdesti vuorokaudessa) tai standardiannos AZT-ryhmä (300 mg kahdesti vuorokaudessa).

Ensisijainen päätetapahtuma on niiden potilaiden osien vertailu, joilla on uusi asteen 1–4 anemia tai anemiaaste kasvaa kahden AZT-annoksen välillä kuuden ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Toissijaiset päätepisteet ovat:

• Keskimääräiset hemoglobiinipitoisuuden ja leukosyyttien määrän muutokset, laboratorioluokan 3 ja 4 haittatapahtumien määrä, jotka johtavat toiseen CART-hoitoon tai eivät.
• Erot virologisen menestyksen (VL <50 cop/ml) saavuttaneiden potilaiden osuudessa kahden tsidovudiinin annosteluohjelman välillä viikolla 24.
• Ero virologisen menestyksen (VL <400 cop/ml) saavuttaneiden potilaiden osuudessa kahden tsidovudiinin annostelun välillä viikolla 24.
• Ero keskimääräisessä viruskuorman laskussa näiden kahden ryhmän välillä viikolla 4 ja 8
• Ero keskimääräisessä CD4-solumäärän nousussa lähtötasosta kahden tsidovudiini-annoksen välillä viikolla 8 ja 24.
• Ero niiden potilaiden osuudessa, joilla on genotyyppimutaatioita potilailla, joilla on havaittavissa oleva viruskuorma viikolla 24.
• Kahden ryhmän välillä verrataan uusien AIDSin määrittelevien sairauksien määrää, kuolleisuutta ja keskeyttämisprosenttia.

Potilaita seurataan yksilöllisesti 24 viikon ajan koko kokeellisen hoidon ajan. Seurantajakson jälkeen kaikkia pieniannoksiseen AZT-ryhmään kuuluvia potilaita hoidetaan tavallisella AZT-annoksella. He jatkavat rutiininomaista seurantaansa CNPS-sairaalassa.

Ensimmäisen 68 tutkimukseen osallistuneen potilaan (puolet koko kohortista) osalta Data Safety Monitoring Board (DSMB, kliinisistä tutkijoista riippumatta) käy läpi välianalyysin seurantaviikolla 8 ennen ilmoittautumisen jatkamista. Tässä potilasotoksessa verrataan kahden hoitoryhmän tehokkuutta: 15 %:n ylimääräinen virologinen hoidon epäonnistuminen pieniannoksisessa AZT-haarassa katsotaan merkittäväksi. Virologisen hoidon epäonnistuminen tässä vaiheessa määritellään viruskuorman laskuksi lähtötasosta 8. viikkoon alle 2log.

30 %:lla potilaista, joilla on uusi asteen 1–4 anemia tai anemia kohoaa hoidon ensimmäisen 6 kuukauden aikana, odotetaan olevan tavallista AZT-annosohjelmaa käytettäessä. Tämän haittatapahtuman vähentymistä 10 prosenttiin pieniannoksisella hoito-ohjelmalla hoidetuista potilaista pidettäisiin kliinisesti merkittävänä. Siten 10 %:n LFU:n odotettavissa seurantajakson aikana tutkijat laskevat 68 potilaan otoksen kumpaankin haaraan havaitakseen kliinisesti merkitsevän eron näiden kahden haaran välillä.

Niiden potilaiden prosenttiosuutta, joilla on uusi asteen 1–4 anemia tai jotka kohottavat anemialuokkaansa, verrataan molempien hoitoryhmien välillä käyttämällä havaittujen suhteiden eroa (Chi2-testi tai Fisher-testi).

Kaikkia teho- ja turvallisuusindikaattoreita verrataan samalla menetelmällä. Monimuuttuja-analyysiä käytetään oikaistujen arvioiden saamiseksi hoidon epäonnistumisen ja kliinisesti merkittävien haittatapahtumien riskitekijöistä.

Hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta koskeva analyysi suoritetaan sekä "hoitoaikeissa" että "protokollan mukaan".

"Hoitoaikomus"-analyysi sisältää tutkimukseen otetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä, johon heidät oli satunnaisesti jaettu.

"Protokollakohtainen" analyysi sisältää tutkimukseen otetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä, johon heidät jaettiin satunnaisesti, JA ovat saavuttaneet yhden protokollan määritellyistä hoidon epäonnistumisen päätepisteistä (kuolema, seurantaan menetetty, virologinen epäonnistuminen ).

Oikeudenkäynnin päättämisen kriteerit ovat:

• Liian alhainen ilmoittautumisprosentti.
• Turvattomat tai epäeettiset käytännöt.
• DSMB:n suosituksen mukaisesti. Toimeksiantaja ja tutkijat varmistavat, että tämä tutkimus suoritetaan täysin "Helsingin julistuksen" periaatteiden tai sen maan lakien ja määräysten mukaisesti, jossa tutkimus suoritetaan, sen mukaan, kumpi tarjoaa yksilölle paremman suojan. Tutkimuksessa on noudatettava täysin "Guideline for Good Clinical Practice" ICH Tripartite Guideline -ohjeessa (E6, kesäkuu 1996) esitettyjä periaatteita tai paikallista lainsäädäntöä, jos se antaa tutkittavalle paremman suojan.

Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksessa ja valtakunnallisessa lausunnossa ihmistutkimuksen eettisestä käyttäytymisestä määriteltyjen eettisten periaatteiden mukaisesti.

Tutkijat saavat kirjallisen tietoisen suostumuksen jokaiselta tähän tutkimukseen osallistuvalta koehenkilöltä saatuaan riittävän selvityksen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä ja mahdollisista vaaroista.