A csökkentett dózisú zidovudin (AZT) biztonságossága a standard dózisú AZT-vel összehasonlítva antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-fertőzött betegeknél (AZTlowdose)

A felnőtteknek szánt meglévő készítmények közé tartozik a zidovudin 100 mg kapszula, zidovudin/3TC 300/150 mg, zidovudin/3TC/NVP 300/150/200 mg, zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. Jelenleg a nemzetközi irányelvek 600 mg-os napi adagot javasolnak 2 részre osztva. A zidovudin farmakokinetikai vizsgálatai azt mutatták, hogy a napi kétszeri adagolási séma magasabb dózis előtti zidovudin-trifoszfátok (TP) koncentrációt eredményezett, amely az aktív intracelluláris metabolit, összehasonlítva ugyanazzal a napi egyszeri adaggal. Továbbá egy thaiföldi vizsgálatban egy kis tanulmány azt találta, hogy a zidovudin napi kétszer 200 mg-os adagja a 60 kg-nál kisebb testtömegű egyéneknél a standard nemzetközi napi kétszeri 300 mg-os adagnak megfelelő plazmaszintet ért el.

A zidovudin klinikai hatékonyságát randomizált klinikai vizsgálatokban értékelték, napi 300 és 1500 mg közötti dózistartományban. Egy korai vizsgálatban (Nordic Medical Research Councils' HIV Therapy Group, 1992) a zidovudin monoterápia eltérő adagolását összehasonlítva előrehaladott HIV-fertőzésben nem találtak különbséget a halálozási arányban, vagy új AIDS-meghatározó eseményeket. A vérszegénység és a leukopenia előfordulási gyakorisága a napi 400 mg és 1200 mg dózisok összehasonlításával közvetlen dózis-összefüggést mutatott: 4% és 24% között (vérszegénység), illetve 3% és 22% között (leukopénia). Egy másik korai vizsgálat (Fischl 1990) a túlélés javulását mutatta ki az alacsonyabb dózisú zidovudin (63%), mint a magas dózisú (52%) mellett, ismét szignifikánsan több anémiát és neutropeniát a nagy dózisú zidovudin karon (p < 0,001).

A zidovudin nagy dózisai az anaemia és a neutropenia gyakoriságának növekedéséhez vezettek, és a kezelés hatékonysága nem romlott a CD4 sejtszám, a HIV RNS szint vagy a klinikai progresszió alapján. Azokkal az új ajánlásokkal összefüggésben, amelyek előnyben részesítik a zidovudin alkalmazását a stavudinnal szemben első vonalbeli kezelésként korlátozott erőforrások mellett, a vizsgálók célja a csökkentett zidovudin (200 mg naponta kétszer) kezelés hatásának értékelése.

Az API (active product ingredient) előállítási költsége az antiretrovirális gyógyszerek árának legfontosabb meghatározója a generikus gyártók körében. Az adagolás adott százalékos csökkentése így gyakorlatilag egyenértékű százalékos gyógyszerárat jelent. Mivel a CART tovább fog terjedni a legkevésbé fejlett országokban, az előrejelzések szerint 2010-re körülbelül 1,5 millió ember fog zidovudin-alapú kezelést alkalmazni. Az AZT-alapú kezelés éves, betegenkénti költségének kismértékű csökkentése jelentősen csökkentheti a HIV-kezelés globális költségeit: a becslések szerint 47 millió dolláros megtakarítást jelent, ha 2014-ben 9 millió beteget kezelnek.

A jelen vizsgálat egy prospektív, randomizált, 48 hetes, II. fázisú vizsgálat. Az alanyok toborzása egyetlen helyszínen történik: a CNPS Kórház Belgyógyászati ​​Osztályának HIV-ambulanciáján, Yaoundéban, Kamerunban. A véletlenszerű besorolást az ART megkezdésekor hajtják végre. A betegeket a következő kezelési karok egyikébe randomizálják, lamivudinnal és NNRTI-kezeléssel kombinálva: egy alacsony dózisú AZT-kar (200 mg naponta kétszer) vagy egy standard dózisú AZT-kar (300 mg naponta kétszer).

Az elsődleges végpont azon betegek arányának összehasonlítása, akiknél a kezelés első hat hónapjában új 1-4. fokozatú vérszegénység alakult ki, vagy anémia fokozata megnövekedett a két adagolású AZT-séma között.

A másodlagos végpontok a következők:

• Az átlagos hemoglobin-koncentráció és a leukocitaszám változásai, a laboratóriumi 3. és 4. fokozatú nemkívánatos események aránya, ami egy másik CART-kezelésre vált, vagy sem.
• Különbségek a virológiai sikert (VL <50 cop/ml) elért betegek arányában a zidovudin két adagolási rendje között a 24. héten.
• Különbség a virológiai sikert elért betegek arányában (VL <400 cop/ml) a zidovudin két adagolási rendje között a 24. héten.
• Különbség az átlagos vírusterhelés csökkenésében a két csoport között a 4. és a 8. héten
• Az átlagos CD4-sejtszám-növekedés különbsége a kiindulási értékhez képest a zidovudin két adagolási rendje között a 8., 24. héten.
• Különbség a genotípus-mutációval rendelkező betegek arányában a 24. héten kimutatható vírusterhelésű betegek között.
• Összehasonlítjuk a két csoport között a betegséget meghatározó új AIDS-ek számát, halálozási arányát, lemorzsolódási arányát.

A betegeket 24 héten át egyénileg követik nyomon a kísérleti kezelés teljes időtartama alatt. A követési időszak után az alacsony dózisú AZT-karba tartozó összes beteget standard AZT-dózissal kezelik. A CNPS kórházban tartják rutinszerű nyomon követésüket.

A vizsgálatba bevont első 68 beteg (a teljes kohorsz fele) esetében a Data Safety Monitoring Board (DSMB, a klinikai vizsgálóktól függetlenül) a nyomon követés 8. hetében, a felvétel folytatása előtt egy időközi elemzésnek veti alá magát. Ebben a betegmintában két kezelési csoport hatékonyságát hasonlítjuk össze: az alacsony dózisú AZT-karon a virológiai kezelés 15%-os sikertelensége szignifikánsnak minősül. A virológiai kezelés sikertelensége ezen a ponton a vírusterhelés 2log alatti csökkenéseként definiálható a kiindulási értékről a 8. hétre.

A standard AZT adagolási rend mellett a betegek 30%-ánál várható, hogy a kezelés első 6 hónapjában új 1-4. fokozatú vérszegénység alakul ki, vagy anémia fokozata emelkedik. Ennek a nemkívánatos eseménynek az alacsony dózissal kezelt betegek 10%-ára történő csökkentése klinikailag jelentősnek tekinthető. Így, ha az LFU 10%-a várható a követési időszakban, a vizsgálók mindkét karon 68 betegből álló mintát számítanak ki, hogy a két kar között klinikailag szignifikáns különbséget észleljenek.

Azon betegek százalékos arányát, akiknél új 1-4. fokozatú vérszegénység alakul ki, vagy anémia fokozata emelkedik, a megfigyelt arányok különbségével (Chi2-teszt vagy Fisher-teszt) összehasonlítják mindkét kezelési ágban.

Ugyanezt a módszert fogják használni az összes hatékonysági és biztonsági mutató összehasonlítására. Többváltozós elemzést alkalmaznak a kezelés sikertelensége és a klinikailag jelentős nemkívánatos események kockázati tényezőinek korrigált becsléséhez.

A kezelés biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó elemzést a „kezelési szándék” és a „protokoll szerint” is el kell végezni.

A „kezelési szándék” elemzése magában foglalja azokat a vizsgálatba bevont betegeket, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak, amelyhez véletlenszerűen beosztották őket.

A "protokoll szerint" elemzés magában foglalja azokat a vizsgálatba bevont betegeket, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak, amelyhez véletlenszerűen osztották be őket ÉS elérték a protokollban meghatározott kezelési eredménytelen végpontok egyikét (halál, nyomon követés miatt elveszett, virológiai sikertelenség ).

A tárgyalás megszüntetésének kritériumai a következők:

• Túl alacsony beiratkozási arány.
• Nem biztonságos vagy etikátlan gyakorlatok.
• A DSMB ajánlását követve. A megbízó és a vizsgálók gondoskodnak arról, hogy ezt a vizsgálatot a „Helsinki Nyilatkozat” alapelveivel vagy azon ország törvényeivel és rendeleteivel összhangban végezzék, ahol a kutatást végzik, attól függően, hogy melyik nyújt nagyobb védelmet az egyénnek. A vizsgálatnak teljes mértékben meg kell felelnie a „Guideline for Good Clinical Practice” ICH Tripartite Guideline (E6, 1996. június) című dokumentumban, vagy a helyi törvényeknek, ha nagyobb védelmet nyújt a vizsgálati alany számára.

Ezt a tanulmányt a Helsinki Nyilatkozatban és az embereket érintő kutatásban folytatott etikai magatartásról szóló nemzeti nyilatkozatban lefektetett etikai elvekkel összhangban végezzük.

A vizsgálatban részt vevő valamennyi alanytól a vizsgálók írásos beleegyezést kapnak, miután megfelelően elmagyarázták a vizsgálat céljait, módszereit, várható előnyeit és lehetséges veszélyeit.