减量齐多夫定 (AZT) 与标准剂量 AZT 相比在未接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者中的安全性 (AZTlowdose)

现有的成人剂型包括齐多夫定100mg胶囊、齐多夫定/3TC 300/150mg、齐多夫定/3TC/NVP 300/150/200mg、齐多夫定/3TC/ABC 300/150/300。 目前，国际指南建议每日剂量为 600 毫克，分 2 次服用。 齐多夫定的药代动力学研究表明，与每天一次给予相同的每日剂量相比，每天两次的方案导致更高的给药前齐多夫定三磷酸 (TP) 浓度，即活性细胞内代谢产物。 此外，泰国的一项小型研究发现，对于体重低于 60 公斤的个体，每天两次 200 毫克齐多夫定的血浆水平相当于国际标准剂量 300 毫克每天两次。

齐多夫定的临床疗效已在随机临床试验中使用 300 至 1500 毫克/天的剂量范围进行了评估。 在一项早期试验（北欧医学研究委员会的 HIV 治疗小组 1992 年）中，比较了晚期 HIV 感染中不同剂量的齐多夫定单一疗法，发现死亡率或新的 AIDS 定义事件没有差异。 比较每天 400 mg 和 1200 mg 的贫血和白细胞减少症的发生率显示出直接的剂量关系：分别为 4% 至 24%（贫血）和 3% 至 22%（白细胞减少症）。 另一项早期试验 (Fischl 1990) 表明低剂量齐多夫定 (63%) 与高剂量 (52%) 相比可提高生存率，高剂量齐多夫定组的贫血和中性粒细胞减少症也明显增多 (p < 0.001)。

高剂量的齐多夫定导致贫血和中性粒细胞减少症的发生率增加，但通过 CD4 细胞计数、HIV RNA 水平或临床进展衡量的治疗效果并未受到影响。 在有利于在资源有限的环境中使用齐多夫定而非司他夫定作为一线治疗的新建议的背景下，研究人员旨在评估减少齐多夫定（200 mg BID）治疗的影响。

API（活性产品成分）生产成本是仿制药制造商抗逆转录病毒药物价格的最重要决定因素。 因此，给定的剂量减少百分比将转化为几乎相同的药物定价百分比。 由于 cART 将继续在最不发达国家推广，预计到 2010 年将有约 150 万人接受以齐多夫定为基础的治疗方案。 以 AZT 为基础的治疗方案每年每位患者的成本略有下降，可能会导致全球 HIV 治疗成本的显着降低：如果 2014 年有 900 万患者接受治疗，估计可节省 4700 万美元。

本研究是一项前瞻性、随机化、为期 48 周的 II 期试验。 受试者将通过一个地点招募：喀麦隆雅温得 CNPS 医院内科 HIV 门诊诊所。 将在 ART 开始时进行随机化。 患者将被随机分配到以下治疗组之一，联合拉米夫定和 NNRTI 方案：低剂量 AZT 组（200 mg 每天两次）或标准剂量 AZT 组（300 mg 每天两次）。

主要终点是比较在治疗的前六个月内两种剂量 AZT 方案之间出现新的 1 至 4 级贫血或贫血等级增加的患者比例。

次要终点是：

• 平均血红蛋白浓度和白细胞计数变化，实验室 3 级和 4 级不良事件率导致或不转换为另一种 cART 方案。
• 第 24 周时，两种齐多夫定给药方案实现病毒学成功（VL <50 cop/ml）的患者比例差异。
• 在第 24 周时，两种齐多夫定给药方案之间实现病毒学成功 (VL <400 cop/ml) 的患者比例差异。
• 第 4 周和第 8 周时两组平均病毒载量下降的差异
• 在第 8 周和第 24 周时，两种齐多夫定给药方案之间的平均 CD4 细胞计数从基线增加的差异。
• 第 24 周可检测到病毒载量的患者中基因型突变患者比例的差异。
• 比较两组新发艾滋病定义病数、死亡率、辍学率。

在整个实验治疗期间，患者将被单独随访 24 周。 随访期后，低剂量 AZT 组中的所有患者将接受标准 AZT 剂量治疗。 他们将在 CNPS 医院进行例行随访。

对于研究中包括的前 68 名患者（占总队列的一半），数据安全监测委员会（DSMB，独立于临床研究人员）将在后续入组前的第 8 周进行中期分析。 在该患者样本中，将比较两个治疗组的疗效：低剂量 AZT 组超过 15% 的病毒学治疗失败将被视为具有显着意义。 此时的病毒学治疗失败定义为病毒载量从基线到第 8 周的下降小于 2log。

使用标准 AZT 剂量方案，预计在治疗的前 6 个月内，30% 的患者会出现新的 1 至 4 级贫血或贫血等级增加。 在接受低剂量方案治疗的患者中，将这种不良事件减少到 10% 将被认为具有临床意义。 因此，在随访期间预期 LFU 为 10% 的情况下，研究人员计算每组 68 名患者的样本量，以检测两组之间的临床显着差异。

将使用观察到的比例差异（Chi2 检验或 Fisher 精确检验）在两个治疗组之间比较经历新的 1 至 4 级贫血或增加其贫血等级的患者百分比。

将采用相同的方法比较所有的疗效和安全性指标。 多变量分析将用于获得治疗失败和临床显着不良事件的风险因素的调整估计。

将在“意向治疗”和“按照方案”中对治疗安全性和有效性进行分析。

“意向治疗”分析将包括参加研究的患者，这些患者接受了至少一剂随机分配的研究药物。

“按方案”分析将包括参加研究的患者，这些患者至少接受了随机分配的一剂研究药物，并且已达到方案定义的治疗失败终点之一（死亡、失访、病毒学失败) 对他们被随机分配的治疗或已经完成对他们被随机分配的治疗的试验随访。

终止试验的标准是：

• 录取率太低。
• 不安全或不道德的做法。
• 遵循 DSMB 的建议。 申办者和研究者将确保本研究的进行完全符合《赫尔辛基宣言》的原则或研究所在国的法律法规，以对个人提供更大保护者为准。 研究必须完全遵守 ICH 三方指南（E6，1996 年 6 月）“良好临床实践指南”中概述的原则，如果它为受试者提供更大的保护，则必须遵守当地法律。

本研究将根据赫尔辛基宣言和涉及人类的研究中的道德行为国家声明中规定的道德原则进行。

在对研究的目的、方法、预期收益和潜在危害进行充分解释后，研究人员将获得参与本研究的每个受试者的书面知情同意书。