Безопасность сниженной дозы зидовудина (AZT) по сравнению со стандартной дозой AZT у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты (AZTlowdose)

Существующие лекарственные формы для взрослых включают зидовудин 100 мг в капсулах, зидовудин/3ТС 300/150 мг, зидовудин/3ТС/НВП 300/150/200 мг, зидовудин/3ТС/АВС 300/150/300. В настоящее время международные руководства рекомендуют суточную дозу 600 мг в 2 приема. Фармакокинетические исследования зидовудина показали, что режим приема два раза в день приводит к более высоким концентрациям зидовудин-трифосфатов (ТФ) перед приемом, активного внутриклеточного метаболита, по сравнению с той же суточной дозой, принимаемой один раз в день. Кроме того, небольшое исследование в Таиланде показало, что дозы зидовудина 200 мг два раза в день достигают уровней в плазме, эквивалентных стандартной международной дозе 300 мг два раза в день у лиц с массой тела менее 60 кг.

Клиническая эффективность зидовудина оценивалась в рандомизированных клинических исследованиях с использованием диапазона доз от 300 до 1500 мг/сут. В одном из первых испытаний (группа по терапии ВИЧ Северных медицинских исследовательских советов, 1992 г.) при сравнении различных доз монотерапии зидовудином при распространенной ВИЧ-инфекции не было обнаружено различий в уровне смертности или новых событий, определяющих СПИД. Частота анемии и лейкопении при сравнении доз 400 мг и 1200 мг в день продемонстрировала прямую зависимость от дозы: от 4% до 24% (анемия) и от 3% до 22% (лейкопения) соответственно. Другое раннее исследование (Fischl, 1990) продемонстрировало улучшение выживаемости при применении более низкой дозы зидовудина (63%) по сравнению с высокой дозой (52%), опять же со значительно большей анемией и нейтропенией в группе, получавшей высокую дозу зидовудина (p < 0,001).

Высокие дозы зидовудина приводили к увеличению частоты анемии и нейтропении без снижения эффективности лечения, определяемой количеством клеток CD4, уровнем РНК ВИЧ или клиническим прогрессированием. В контексте новых рекомендаций, отдающих предпочтение использованию зидовудина вместо ставудина в качестве терапии первой линии в условиях ограниченных ресурсов, исследователи стремятся оценить влияние лечения с уменьшенным содержанием зидовудина (200 мг два раза в сутки).

Затраты на производство АФИ (активного ингредиента продукта) являются наиболее важным фактором, определяющим цены на антиретровирусные препараты среди производителей дженериков. Заданный процент снижения дозировки, таким образом, приведет к практически эквивалентному проценту в цене на лекарство. Поскольку кАРТ будет продолжать расширяться в наименее развитых странах, прогнозируется, что к 2010 году около 1,5 миллиона человек будут принимать схемы на основе зидовудина. Небольшое снижение ежегодных затрат на лечение на основе AZT в расчете на одного пациента может привести к значительному сокращению глобальных затрат на лечение ВИЧ: по оценкам, при условии, что в 2014 году лечение получат 9 миллионов пациентов, экономия составит 47 миллионов долларов США.

Настоящее исследование представляет собой проспективное рандомизированное исследование фазы II продолжительностью 48 недель. Субъекты будут набираться через одно место: амбулаторная клиника по лечению ВИЧ отделения внутренних болезней, больница CNPS, Яунде, Камерун. Рандомизация будет проводиться в начале АРТ. Пациенты будут рандомизированы в одну из следующих групп лечения в комбинации с ламивудином и режимом ННИОТ: группа с низкой дозой AZT (200 мг два раза в день) или группа со стандартной дозой AZT (300 мг два раза в день).

Первичной конечной точкой является сравнение долей пациентов, у которых развилась новая анемия 1–4 степени или увеличилась степень анемии между двумя режимами дозирования зидовудина в течение первых шести месяцев лечения.

Вторичные конечные точки:

• Изменение средней концентрации гемоглобина и количества лейкоцитов, частота нежелательных явлений лабораторной степени 3 и 4, приводящих к переходу на другой режим КАРВ или отказу от него.
• Различия в доле пациентов, достигших вирусологического успеха (ВН <50 коп/мл) между двумя режимами дозирования зидовудина на 24-й неделе.
• Разница в доле пациентов, достигших вирусологического успеха (ВН <400 коп/мл) между двумя режимами дозирования зидовудина на 24-й неделе.
• Разница в среднем снижении вирусной нагрузки между двумя группами на 4-й и 8-й неделе
• Разница в среднем увеличении количества клеток CD4 по сравнению с исходным уровнем между двумя режимами дозирования зидовудина на 8-й и 24-й неделях.
• Разница в доле пациентов с мутациями генотипа среди пациентов с определяемой вирусной нагрузкой на 24-й неделе.
• Количество новых случаев СПИДа, определяющих заболевание, уровень смертности, показатель отсева будут сравниваться между двумя группами.

Пациенты будут наблюдаться индивидуально в течение 24 недель в течение всего периода экспериментального лечения. После периода наблюдения все пациенты, включенные в группу с низкой дозой AZT, будут получать стандартную дозу AZT. Они будут продолжать свое обычное наблюдение в больнице CNPS.

Для первых 68 пациентов, включенных в исследование (половина от общей когорты), Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB, независимо от клинических исследователей) проведет промежуточный анализ на 8-й неделе наблюдения перед продолжением регистрации. В этой выборке пациентов будет сравниваться эффективность двух групп лечения: превышение 15% вирусологической неудачи лечения в группе низких доз AZT будет считаться значительным. Неэффективность вирусологического лечения на этом этапе определяется как снижение вирусной нагрузки от исходного уровня к 8-й неделе менее чем на 2 log.

Ожидается, что у 30 % пациентов возникнет новая анемия 1–4-й степени тяжести или возрастет степень анемии в течение первых 6 месяцев лечения при использовании стандартного режима дозирования зидовудина. Уменьшение этого нежелательного явления до 10% пациентов, получавших лечение по схеме с низкими дозами, будет считаться клинически значимым. Таким образом, при ожидаемом 10% LFU в течение периода наблюдения исследователи рассчитывают размер выборки из 68 пациентов в каждой группе, чтобы выявить клинически значимую разницу между двумя группами.

Процент пациентов с новой анемией 1-4 степени или повышением степени анемии будет сравниваться между обеими группами лечения с использованием наблюдаемой разницы пропорций (критерий Chi2 или точный критерий Фишера).

Тот же метод будет использоваться для сравнения всех показателей эффективности и безопасности. Многофакторный анализ будет использоваться для получения скорректированных оценок факторов риска неэффективности лечения и клинически значимых нежелательных явлений.

Анализ безопасности и эффективности лечения будет проводиться как по «намерению лечить», так и по «протоколу».

Анализ «намерения лечить» будет включать пациентов, включенных в исследование, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, к которому они были распределены случайным образом.

Анализ «по протоколу» будет включать пациентов, включенных в исследование, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, к которому они были случайным образом распределены, И достигли одной из конечных точек неэффективности лечения, определенных в протоколе (смерть, выпадение из-под наблюдения, вирусологическая неудача). ) в отношении лечения, которое они были распределены случайным образом, или завершили последующее наблюдение за лечением, которое они были распределены случайным образом.

Критериями прекращения судебного разбирательства являются:

• Слишком низкая посещаемость.
• Небезопасные или неэтичные методы.
• По рекомендации DSMB. Спонсор и исследователи обеспечат проведение этого исследования в полном соответствии с принципами «Хельсинкской декларации» или с законами и правилами страны, в которой проводится исследование, в зависимости от того, что обеспечивает большую защиту индивидуума. Исследование должно полностью соответствовать принципам, изложенным в «Руководстве по надлежащей клинической практике» Трехстороннего руководства ICH (E6, июнь 1996 г.) или местному законодательству, если оно обеспечивает большую защиту субъекта.

Это исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации и Национальном заявлении об этическом поведении в исследованиях с участием людей.

Исследователи получат письменное информированное согласие от каждого субъекта, участвующего в этом исследовании, после надлежащего объяснения целей, методов, ожидаемых преимуществ и потенциальных опасностей исследования.