Sikkerhed ved reduceret dosis Zidovudin (AZT) sammenlignet med standarddosis AZT hos antiretroviral-naive HIV-inficerede patienter (AZTlowdose)

Eksisterende formuleringer til voksne inkluderer zidovudin 100mg kapsel, zidovudin/3TC 300/150mg, zidovudin/3TC/NVP 300/150/200mg, zidovudin/3TC/ABC 300/150/300. I øjeblikket anbefaler internationale retningslinjer en daglig dosis på 600 mg i 2 opdelte doser. Farmakokinetiske undersøgelser af zidovudin viste, at et regime to gange dagligt resulterede i højere prædosis zidovudin-triphosphater (TP) koncentrationer, den aktive intracellulære metabolit, sammenlignet med den samme daglige dosis givet én gang dagligt. En lille undersøgelse i Thailand viste endvidere, at doser af zidovudin 200 mg to gange dagligt opnåede plasmaniveauer svarende til den internationale standarddosis på 300 mg to gange dagligt hos individer, der vejer mindre end 60 kg.

Den kliniske effekt af zidovudin er blevet evalueret i randomiserede kliniske undersøgelser med en række doser fra 300 til 1500 mg/dag. I et tidligt forsøg (Nordic Medical Research Councils HIV Therapy Group 1992), der sammenlignede forskellige doseringer af zidovudin monoterapi ved fremskreden HIV-infektion, fandt man ingen forskelle i dødsraten eller nye AIDS-definerende hændelser. Forekomsten af ​​anæmi og leukopeni sammenlignet med 400 mg og 1200 mg dagligt viste en direkte dosissammenhæng: henholdsvis 4 % til 24 % (anæmi) og 3 % til 22 % (leukopeni). Et andet tidligt forsøg (Fischl 1990) viste en forbedret overlevelse med den lavere dosis zidovudin (63%) versus den høje dosis (52%), igen med signifikant mere anæmi og neutropeni i højdosis zidovudin-armen (p < 0,001).

Høje doser zidovudin har ført til øget forekomst af anæmi og neutropeni uden forringelse af behandlingens effektivitet målt ved CD4-celletal, HIV RNA-niveau eller klinisk progression. I forbindelse med nye anbefalinger, der favoriserer brugen af ​​zidovudin frem for stavudin som førstelinjebehandling i ressourcebegrænsede omgivelser, sigter efterforskerne på at evaluere virkningen af ​​reduceret zidovudin (200 mg BID) behandling.

API (active product ingredient) produktionsomkostninger er den vigtigste bestemmende faktor for priserne på antiretrovirale lægemidler blandt generiske producenter. En given procentuel reduktion i dosis vil således udmønte sig i en stort set tilsvarende procentdel i prisfastsættelsen af ​​lægemidler. Da cART vil fortsætte med at ekspandere i de mindst udviklede lande, forudsiges det, at omkring 1,5 millioner mennesker vil tage zidovudin-baseret regime inden 2010. Små reduktioner i de årlige omkostninger pr. patient for AZT-baseret regime kan føre til betydelige reduktioner i de globale omkostninger til HIV-behandling: Det anslås at spare 47 millioner amerikanske dollars, hvis 9 millioner patienter vil blive behandlet i 2014.

Denne undersøgelse er et prospektivt, randomiseret, 48 ugers fase II-studie. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret gennem ét sted: HIV-ambulatoriet ved Internal Medicine Department, CNPS Hospital, Yaoundé, Cameroun. Randomisering vil blive udført ved påbegyndelse af ART. Patienterne vil blive randomiseret i en af ​​følgende behandlingsarme i kombination med lamivudin og et NNRTI-regime: en lavdosis AZT-arm (200 mg to gange dagligt) eller en standarddosis AZT-arm (300 mg to gange dagligt).

Det primære endepunkt er sammenligningen af ​​andelen af ​​patienter, der oplever en ny grad 1 til 4 anæmi eller øger deres anæmisgrad mellem de to doseringsregimer for AZT i løbet af de første seks måneder af behandlingen.

De sekundære endepunkter er:

• Gennemsnitlig hæmoglobinkoncentration og ændringer i leukocyttal, frekvens for uønskede hændelser i laboratoriegrad 3 og 4, hvilket fører til eller ikke at skifte til et andet cART-regime.
• Forskelle i andelen af ​​patienter, der opnår virologisk succes (VL <50 cop/ml) mellem de to doseringsregimer for zidovudin i uge 24.
• Forskel i andel af patienter, der opnår virologisk succes (VL <400 cop/ml) mellem de to doseringsregimer for zidovudin i uge 24.
• Forskel i det gennemsnitlige fald i viral load mellem de to grupper i uge 4 og 8
• Forskel i gennemsnitlig stigning i CD4-celletal fra baseline mellem de to doseringsregimer for zidovudin i uge 8, 24.
• Forskel i andel af patienter med genotypemutationer hos patient med påviselig viral belastning i uge 24.
• Antal nye AIDS-definerende sygdom, dødelighed, frafaldsprocent vil blive sammenlignet mellem de to grupper.

Patienterne vil blive fulgt individuelt i 24 uger i hele den eksperimentelle behandlingsperiode. Efter opfølgningsperioden vil alle patienter inkluderet i lavdosis AZT-armen blive behandlet med standard AZT-dosis. De vil holde deres rutinemæssige opfølgning på CNPS-hospitalet.

For de første 68 patienter, der er inkluderet (halvdelen af ​​den samlede kohorte) i undersøgelsen, vil Data Safety Monitoring Board (DSMB, uafhængigt af de kliniske efterforskere) gennemgå en interimsanalyse i uge 8 af opfølgningen, før den fortsætter tilmeldingen. I denne prøve af patienter vil effektiviteten af ​​to behandlingsgrupper blive sammenlignet: et overskud på 15 % virologisk behandlingssvigt i lavdosis AZT-armen vil blive betragtet som signifikant. Virologisk behandlingssvigt på dette tidspunkt er defineret som et fald i viral load fra baseline til 8. uge på mindre end 2 log.

En forekomst på 30 % af patienterne, der oplever ny grad 1 til 4 anæmi eller øger deres anæmisgrad i løbet af de første 6 måneder af behandlingen, forventes med standard AZT dosisregimen. En reduktion af denne uønskede hændelse til 10 % af de patienter, der blev behandlet med lavdosisregimet, ville blive betragtet som klinisk signifikant. Med en forventet LFU på 10 % i opfølgningsperioden beregner efterforskerne en stikprøvestørrelse på 68 patienter i hver arm for at påvise en klinisk signifikant forskel mellem de to arme.

Procentdelen af ​​patienter, der oplever en ny grad 1 til 4 anæmi eller øger deres anæmisgrad, vil blive sammenlignet mellem begge behandlingsarme ved hjælp af den observerede andelsforskel (Chi2 test eller Fisher eksakt test).

Den samme metode vil blive brugt til at sammenligne alle effekt- og sikkerhedsindikatorer. Multivariat analyse vil blive brugt til at opnå justerede estimater af risikofaktorer for behandlingssvigt og for klinisk signifikante bivirkninger.

Analyse af behandlingssikkerhed og -effektivitet vil blive udført både i "intention to treat" og i "per protokol".

En "intention to treat"-analyse vil omfatte patienter, der er indskrevet i undersøgelsen, som modtog mindst én dosis af undersøgelsesmedicin, som de blev tilfældigt allokeret til.

En "pr. protokol"-analyse vil omfatte patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, som modtog mindst én dosis af undersøgelsesmedicin, som de blev tilfældigt allokeret til, OG som har nået et af de protokoldefinerede behandlingssvigtendepunkter (død, mistet til opfølgning, virologisk svigt ) på behandlingen, de blev tilfældigt tildelt eller har gennemført forsøgsopfølgningen på den behandling, de blev tilfældigt tildelt.

Kriterier for afslutning af retssagen er:

• For lav tilmeldingsprocent.
• Usikker eller uetisk praksis.
• Efter anbefaling fra DSMB. Sponsoren og efterforskerne vil sikre, at denne undersøgelse udføres i fuld overensstemmelse med principperne i "Helsinki-erklæringen" eller med love og regler i det land, hvor forskningen udføres, alt efter hvad der yder den største beskyttelse for den enkelte. Undersøgelsen skal fuldt ud overholde de principper, der er skitseret i "Guideline for Good Clinical Practice" ICH Treparts Guideline (E6, juni 1996) eller med lokal lovgivning, hvis den giver større beskyttelse til emnet.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med de etiske principper, der er fastlagt i Helsinki-erklæringen og den nationale erklæring om etisk adfærd i forskning, der involverer mennesker.

Efterforskere vil indhente skriftligt informeret samtykke fra hver forsøgsperson, der deltager i denne undersøgelse, efter fyldestgørende forklaring af undersøgelsens mål, metoder, forventede fordele og potentielle farer.