活動性びまん性強皮症におけるグリベック（イマチニブ）の概念実証試験

目的：

強皮症は、自己抗体を伴う線維症の原型である結合組織疾患であり、一方の血管運動不安定性 (レイノー病) と他方の血管閉塞を含む血管異常 (1,2)。 強皮症は 10,000 人中 2 人を超えて発生し (数千人のカナダ人が罹患)、病気全体を改善するための証明された治療法はありません (3)。 この研究の目的は、グリベックが強皮症の治療における新しい治療法として使用される可能性を調査することです。

バックグラウンド：

全身性強皮症には、びまん性と限局性の 2 つのサブタイプがあります (2)。 限定的な皮膚浸潤には、肘および膝より遠位の皮膚浸潤が含まれ、首および顔面が含まれる可能性がありますが、体幹および近位四肢は含まれません。 びまん性強皮症は、体幹または近位四肢を含むより広範な皮膚病変を有し、より多くの内臓病変および死亡率の増加と関連しています (4)。 例えば、重大な間質性肺疾患、心筋症、および強皮症による腎クリーゼは、限局性強皮症よりもびまん性強皮症でより一般的です。 これらの領域における臓器の関与の程度は、皮膚の関与の程度と相関している可能性があり、皮膚の関与の悪化は、死亡率の増加と、健康評価アンケート (HAQ) によって測定される全体的な健康機能の悪化に関連しています (5)。

目的の策定:

PDGF、VEGF、エンドセリン、TGFβなどの強皮症で治療的にダウンレギュレートされる可能性のあるさまざまなシグナルは、潜在的な治療標的です。 チロシンキナーゼの阻害は、細胞増殖を減少させる可能性があり、強皮症の重要なシグナル修飾因子になる可能性があります (6)。 選択された標的によるシグナル伝達の改変は、慢性骨髄性白血病でグリベックを使用するなど、いくつかの癌の治療に非常に成功しています(7)。

グリベック（イマチニブ）は経口チロシンキナーゼ阻害剤です。 CML および一部の GI 間質腫瘍の治療に使用され、CML の死亡率が低下します。 チロシンキナーゼは、強皮症の重要なシグナルである PDGF と TGFbeta を活性化するため、強皮症などの線維症の疾患を進行させる生物学的シグナルがあるかどうかを判断するには、概念実証研究が必要です。 PDGF 調節は、筋線維芽細胞の複製と移動を刺激することにより、線維性疾患において重要です (8)。

プロトコル：

アクティブなびまん性強皮症の被験者は、同意後に登録され、グリベック400mg / odまたはプラセボを受け取ります。 血清および皮膚生検は、バイオマーカーのために収集されます。 血清サンプルは、ベースライン、3 か月および 6 か月に採取され、PDGF、VEGF、エンドセリン、および TGFβ を含む線維化促進性サイトカインの変化について ELISA/多重化によって分析されます。 皮膚生検は、最初の投与の前と6か月で行われます。 Modified Rodnan Skin Score (MRSS)、Health Assessment Questionnaire (HAQ)、MD および患者の全体的な評価も、0、3、および 6 か月の時点で行われます。 SF36 と健康移行スコアは、0 か月と 6 か月で行われます。 安全性と炎症に関する生化学検査は、試験期間中、月に 1 回行われます。

グリベック 400 mg/od またはプラセボを 6 か月間、食物と大きなコップ 1 杯の水で経口投与します。 これは概念実証およびフェーズ IIa 試験であるため、n=20 で 4:1 の比率で実薬群とプラセボ群に無作為化されます。 したがって、16 人の患者が実薬を投与され、4 人がプラセボを投与されます。

具体的な目的:

1. 一次結果の測定: 皮膚生検および線維化促進性サイトカインの血清サンプルにおけるサイトカイン発現の変化。
2. 修正ロドナン スキン スコア (MRSS) を使用して、Gleevec およびプラセボのベースラインから最終スキン スコアまでの群間の差を 6 か月で決定する。
3. グループ間の AE (有害事象) と SAE (重大な有害事象) を比較します。
4. 二次的な目的は次のとおりです。

MD グローバル、患者グローバル、HAQ、SF36、Health Transition、ESR、CRP などの二次的アウトカム測定値の比較。

無作為化と盲検化:

無作為化は、メトトレキサートの現在の使用によって階層化されます。 この試験の患者の大部分は無作為化の時点でメトトレキサートを服用していないと予想されますが、不均一な反応がある場合、層別化によりグループのバランスをとる必要があります。 無作為化は、メトトレキサートの使用による層別化の後、5 のバランスの取れたブロックで行われます。 薬局が呼び出され、薬が提供され、ランダム化コードが提供されます。 試験は、患者、治験薬の調剤を含む治験手順を実行する研究看護師、および結果評価を行う医師のすべてが治療の割り当てを認識しない場合、盲検化されます。

併用薬：

忍容性がある場合（poまたはsc）、最大25 mg /週の安定用量の併用メトトレキサートは、研究を通じて継続できます。 さらに、必要に応じて、副作用を減らすために葉酸を追加または増やすことができます.

上記の薬を除いて、すべての標準的なケアが許可されています。 したがって、ＧＥＲＤ、レイノー病、指潰瘍、ＨＴＮ、消化管排出遅延、小腸過増殖、シェーグレン症状、関節炎（ＮＳＡＩＤまたは低用量プレドニゾンを使用）の治療が許可される。 重度の PAH および重度の ILD は、この併存疾患が現在の 24 週間の治療プロトコルに干渉する可能性があるため、除外されます。 ステロイドは、患者が標準治療の一環として高用量のステロイドを必要とする合併症または併存疾患を発症するというまれな可能性で増加する可能性があります. 小腸の異常増殖に対する抗生物質の定期的な必要性は認められています。

優れた臨床実践に従い、他の適切な治療が否定されることはありません。 これは、標準治療への「アドオン」治療です。 併用薬は、研究を通して安定に保たれると想定されます。 グリベックと相互作用する可能性のある薬を服用している患者（例. SSRI、TCA、トラザドン、ベンゾジアゼピン、ベータブロッカーなど）は慎重に監視されます。

Gleevec は (症例報告により) 肺動脈高血圧症 (PAH) を改善すると仮定されているため、標準治療の一部として行われる年 1 回の心エコー図は、心エコー図で推定 PAP を決定するグループ間で比較することができます (9)。

AE と SAE:

ウェスタンオンタリオ大学の倫理委員会は、プロトコルと修正を承認し、通常の研究実施に従って SAE について通知されます。 患者は、将来のケアに悪影響を与えることなく、いつでも自由に同意を撤回したり脱落したりできます。 どの試験でも、AE と SAE が収集されます。 SAE は、UWO 倫理委員会とノバルティスに迅速に報告されます。

妊娠:

子供の妊娠または父親化は、それ自体は深刻な有害事象ではありませんが、深刻な有害事象フォームまたは妊娠フォームでも報告し、フォローアップして、自然終了または自発的中絶、出生の詳細、および存在または妊娠を含む転帰を決定する必要があります。先天異常や先天異常がないこと。 最後にグリベックを摂取してから 84 日 (12 週間または 3 か月) 以内に妊娠または出産した場合は、SAE として報告および記録する必要があります。

研究参加中に妊娠が発生した場合は、臨床試験妊娠フォームを使用して報告する必要があります。 患者の安全を確保するため、妊娠の発生を知ってから 24 時間以内に、妊娠ごとにノバルティスに報告する必要があります。 妊娠は、自然終了または自発的終了、出生の詳細、先天性欠損症、先天異常、母体および新生児の合併症の有無など、転帰を決定するためにフォローアップする必要があります。

患者は情報レターでグリベックを服用している間に妊娠することに伴うリスクについて知らされ、男性の研究参加者の女性パートナーは、これらのリスクについて知らされたことを認める「妊娠中のパートナーデータリリースフォーム」を読んで署名する必要があります同じように。

治療の中止:

退院はいつでも自由です。 重度のアレルギー反応は、離脱を必要とします。 連続して 2 回の注入で持続的な血球減少 (WBC < 2.0、Hbg < 8.0 または Plt < 50,000) がある場合、患者は中止されます。 いつでも WBC < 1.0 または Hbg < 7.5 または Plt < 10,000 がある場合、患者は中止されます。 AST/ALT が連続して 2 回、通常の上限の 2 倍の持続的な上昇を示す場合、メトトレキサートは週に 5 mg ずつ減量されます。 上昇がさらに2回のテストで持続する場合、メトトレキサートを2週間保持し、肝臓酵素を繰り返します. それでも上昇する場合、メトトレキサートは半分にカットされ、それでも上昇し、他の併用薬が上昇を引き起こしていると考えられない場合、患者は中止されます.

サンプルサイズ：

この研究は試験的なものであり、スキン スコアに関してグループ間で統計的に有意な差が生じるほど十分な検出力があるとは予想されていません。 ただし、血清および組織標本中の線維症およびその他のメディエーターへの影響は、より大規模な試験を「実施する」べきか「実施しない」べきかを判断するのに役立つ可能性があります。

分析：

これは、治験薬の少なくとも1回の投与を受けた患者が分析され、脱落者については最後の観察が繰り越される（LOCF）分析を治療するための修正された意図です。 主な結果の測定は、血清および尿サンプルおよび皮膚生検における線維化促進性サイトカイン発現の変化です。 多重化は、生体液の 1 つの 50ul サンプルで最大 30 の目的の分析物を測定するために使用されます。 統計には、MRSS の 24 週間 (6 か月) でのグループ間 (アクティブおよびプラセボ) の差が含まれます。 Gleevec と比較したプラセボの HAQ、ESR、および CRP のグループ間評価があります。 SF36 と健康移行スコアは、ペアのテストを使用して比較されます。 AE と SAE は定量化され、プラセボと実薬治療の間で比較されます。 PK および PD データは、この分野での医薬品開発を継続するという考えがある場合にのみ分析されます。 データが何らかの利益を示しているように見える場合は、さまざまな時点でグループ間に違いがあるかどうかを判断するために、反復測定 ANOVA が行われます。

データ安全監視委員会:

すべての SAE は、倫理委員会およびノバルティスに報告されます。 治療の割り当てを知らされていない独立した安全委員会が3か月で会合し、研究の進行状況とSAEを監視します。 この研究は中間分析を行う力がないため、中間分析は行いません。 安全性に関する事象は、治験薬の中止後 1 か月まで、可能な限りすべての場合に収集されます。