Essai de preuve de concept de Gleevec (imatinib) dans la sclérodermie diffuse active

But:

La sclérodermie est une maladie du tissu conjonctif typique de la fibrose avec des auto-anticorps et des anomalies vasculaires, notamment une instabilité vasomotrice (Raynaud) à une extrémité et une oblitération des vaisseaux sanguins à l'autre (1,2). La sclérodermie survient chez > 2/10 000 (avec des milliers de Canadiens touchés) et n'a pas de traitement éprouvé pour modifier la maladie dans son ensemble (3). Le but de cette étude est d'étudier le potentiel d'utilisation du Gleevec comme nouvelle thérapie dans le traitement de la sclérodermie.

Arrière-plan:

Il existe deux sous-types de sclérodermie systémique : diffuse et limitée (2). L'atteinte cutanée limitée comprend l'atteinte cutanée distale des coudes et des genoux et peut inclure le cou et le visage, mais épargne le tronc et les extrémités proximales. La sclérodermie diffuse a une atteinte cutanée plus étendue, y compris le tronc ou les extrémités proximales, et est associée à une plus grande atteinte des organes internes et à une mortalité accrue (4). Par exemple, une pneumopathie interstitielle importante, une cardiomyopathie et une crise rénale de sclérodermie sont plus fréquentes dans la sclérodermie diffuse que limitée. L'étendue de l'atteinte des organes dans ces zones peut être corrélée à l'étendue de l'atteinte cutanée et l'aggravation de l'atteinte cutanée est associée à une augmentation de la mortalité et à une détérioration de la fonction de santé globale, telle que mesurée par le questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) (5).

Formulation de l'objectif :

Divers signaux qui pourraient être régulés à la baisse thérapeutiquement dans la sclérodermie tels que PDGF, VEGF, endothéline et TGFβ sont des cibles thérapeutiques potentielles. L'inhibition de la tyrosine kinase peut diminuer la croissance cellulaire et pourrait être un modificateur de signal clé dans la sclérodermie (6). La modification de la transduction du signal avec des cibles sélectionnées a été très efficace dans le traitement de certains cancers, comme l'utilisation de Gleevec dans la leucémie myéloïde chronique (7).

Gleevec (imatinib) est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase. Il est utilisé dans le traitement de la LMC et de certaines tumeurs stromales gastro-intestinales, avec une réduction de la mortalité dans la LMC. La tyrosine kinase active le PDGF et le TGFbeta, qui sont des signaux clés dans la sclérodermie. Une étude de preuve de concept est donc nécessaire pour déterminer s'il existe un signal biologique à poursuivre dans une maladie de la fibrose telle que la sclérodermie. La régulation du PDGF est importante dans les maladies fibrotiques en stimulant la réplication et la migration des myofibroblastes (8).

Protocole:

Les sujets atteints de sclérodermie diffuse active seront inscrits après avoir consenti et recevront Gleevec 400 mg/od ou un placebo. Des biopsies sériques et cutanées seront collectées pour les biomarqueurs. Des échantillons de sérum seront prélevés au départ, 3 et 6 mois et analysés par ELISA/multiplexage pour les changements dans les cytokines profibrotiques, y compris PDGF, VEGF, endothéline et TGFβ. Des biopsies cutanées seront prélevées avant la première dose et à 6 mois. Le score cutané de Rodnan modifié (MRSS), le questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ), le médecin et les évaluations globales du patient seront également effectués aux temps 0, 3 et 6 mois. Le SF36 et le score de transition sanitaire seront effectués à 0 et 6 mois. La biochimie pour la sécurité et l'inflammation sera effectuée une fois par mois pendant toute la durée de l'essai.

Gleevec à 400 mg/od ou un placebo sera administré par voie orale avec de la nourriture et un grand verre d'eau pendant 6 mois. Comme il s'agit d'une preuve de concept et d'un essai de phase IIa, ils seront randomisés en groupes actifs contre placebo dans un rapport de 4: 1, où n = 20. Par conséquent, 16 patients recevront le médicament actif et 4 recevront le placebo.

Objectifs spécifiques :

1. Mesure des résultats primaires : modifications de l'expression des cytokines dans les biopsies cutanées et les échantillons de sérum pour les cytokines profibrotiques.
2. Déterminer les différences entre les groupes entre le score initial et le score cutané final sur Gleevec et le placebo à 6 mois en utilisant le score cutané Rodnan modifié (MRSS).
3. Comparer les EI (événements indésirables) et les EIG (événements indésirables graves) entre les groupes.
4. Les objectifs secondaires seront :

Comparaison des mesures de résultats secondaires telles que : MD global, patient global, HAQ, SF36, Transition sanitaire, ESR, CRP.

Randomisation et aveugle :

La randomisation sera stratifiée selon l'utilisation actuelle du méthotrexate. Il est prévu que la majorité des patients de cet essai ne prendront pas de méthotrexate au moment de la randomisation, mais la stratification devrait équilibrer les groupes en cas de réponse hétérogène. La randomisation se fera en blocs équilibrés de 5, après stratification par utilisation de méthotrexate. La pharmacie sera appelée et fournira le médicament et aura le code de randomisation. L'essai est en aveugle lorsque le patient, l'infirmière de recherche effectuant les procédures d'étude, y compris la distribution du médicament à l'étude, et le médecin effectuant les évaluations des résultats ne seront pas au courant de l'attribution du traitement.

Médicaments concomitants :

Le méthotrexate concomitant à dose stable jusqu'à 25 mg/semaine si toléré (po ou sc) peut être poursuivi tout au long de l'étude. De plus, si nécessaire, du folate peut être ajouté ou augmenté pour diminuer les effets secondaires.

Toutes les normes de soins sont autorisées, à l'exception des médicaments énumérés ci-dessus. Ainsi, le traitement du RGO, de la maladie de Raynaud, des ulcères digitaux, de l'HTN, de la vidange gastro-intestinale retardée, de la prolifération de l'intestin grêle, des symptômes de Sjögren, de l'arthrite (à l'aide d'AINS ou de prednisone à faible dose) est autorisé. L'HTAP sévère et la PID sévère sont exclues car on pourrait s'attendre à ce que cette comorbidité interfère avec le protocole de traitement actuel de 24 semaines. Les stéroïdes peuvent être augmentés dans les rares cas où un patient développe une complication ou une comorbidité nécessitant des doses plus élevées de stéroïdes dans le cadre des soins standard. Un besoin régulier d'antibiotiques pour la prolifération de l'intestin grêle est autorisé.

Les bonnes pratiques cliniques seront suivies et aucun autre traitement approprié ne sera refusé. Il s'agit d'un traitement « complémentaire » aux soins standards. Les médicaments concomitants seront supposés être maintenus stables tout au long de l'étude. Les patients prenant des médicaments pouvant interagir avec Gleevec (par ex. ISRS, TCA, trazadone, benzodiazépines, bêtabloquants, etc.) seront surveillés avec prudence.

Étant donné que Gleevec a été postulé (par un rapport de cas) pour améliorer l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les échocardiogrammes annuels qui sont effectués dans le cadre des soins standard peuvent être comparés entre les groupes déterminant la PAP estimée sur l'échocardiogramme (9).

EI et SAE :

Le comité d'éthique de l'Université de Western Ontario approuvera le protocole et toute modification et sera informé de tout EIG conformément à la conduite de recherche habituelle. Les patients sont libres de retirer leur consentement ou d'abandonner à tout moment sans effet néfaste sur leurs soins futurs. Comme pour tout essai, les EI et les SAE seront recueillis. Les EIG seront signalés de manière accélérée au comité d'éthique de l'UWO et à Novartis.

Grossesses :

La grossesse ou la paternité d'un enfant, bien qu'elle ne soit pas en soi un événement indésirable grave, doit également être signalée sur un formulaire d'événement indésirable grave ou un formulaire de grossesse et faire l'objet d'un suivi pour déterminer l'issue, y compris l'avortement spontané ou volontaire, les détails de la naissance et la présence ou absence de malformations congénitales ou d'anomalies congénitales. En plus de toute grossesse ou naissance d'un enfant dans les 84 jours (12 semaines ou 3 mois) après la dernière prise de Gleevec doit être signalée et enregistrée en tant qu'EIG.

Toute grossesse survenant pendant la participation à l'étude doit être signalée à l'aide d'un formulaire de grossesse d'essai clinique. Pour garantir la sécurité des patientes, chaque grossesse doit également être signalée à Novartis dans les 24 heures suivant la découverte de sa survenue. La grossesse doit être suivie pour déterminer le résultat, y compris l'interruption spontanée ou volontaire, les détails de la naissance et la présence ou l'absence de malformations congénitales ou d'anomalies congénitales ou de complications maternelles et néonatales.

Les patientes seront informées des risques liés à la grossesse pendant la prise de Gleevec dans la lettre d'information et les partenaires féminines des participants masculins à l'étude devront lire et signer un «formulaire de divulgation des données de la partenaire enceinte» reconnaissant qu'elles ont été informées de ces risques. aussi.

Arrêt du traitement :

Les patients sont libres d'abandonner à tout moment. Une réaction allergique grave nécessitera un sevrage. S'il y a des cytopénies soutenues (WBC < 2,0, Hbg < 8,0 ou Plt < 50 000) pendant 2 perfusions consécutives, le patient sera retiré. S'il y a un WBC < 1,0 ou Hbg < 7,5 ou Plt < 10 000 à tout moment, le patient sera retiré. S'il y a des élévations soutenues d'AST/ALT deux fois de suite, de deux fois la limite supérieure de la normale, alors le méthotrexate sera diminué de 5 mg/semaine. Si l'élévation persiste pendant 2 tests supplémentaires, le méthotrexate sera maintenu pendant deux semaines et les enzymes hépatiques répétées. S'il est toujours élevé, le méthotrexate sera réduit de moitié et s'il est toujours élevé et qu'aucun autre médicament concomitant ne semble être à l'origine de l'élévation, le patient sera retiré.

Taille de l'échantillon:

Cette étude est un projet pilote et ne devrait pas avoir suffisamment de puissance pour avoir une différence statistiquement significative entre les groupes sur le score cutané. Cependant, les effets sur la fibrose et d'autres médiateurs dans les échantillons de sérum et de tissus peuvent aider à déterminer si un essai plus important devrait être un « go » ou « no go ».

Analyse:

Il s'agira d'une analyse en intention de traiter modifiée, où tout patient recevant au moins une dose du médicament à l'étude sera analysé, et pour les abandons, la dernière observation sera reportée (LOCF). La principale mesure des résultats sera les modifications de l'expression des cytokines profibrotiques dans les échantillons de sérum et d'urine et les biopsies cutanées. Le multiplexage sera utilisé pour mesurer jusqu'à 30 analytes d'intérêt dans un échantillon de 50 ul de tout fluide biologique. Les statistiques incluront la différence entre les groupes (actif et placebo) à 24 semaines (6 mois) dans le MRSS. Il y aura une évaluation entre les groupes du HAQ, de la VS et de la CRP pour le placebo par rapport au Gleevec. Les scores SF36 et de transition sanitaire seront comparés à l'aide de tests appariés. Les EI et les EIG seront quantifiés et comparés entre le placebo et le traitement actif. Les données PK et PD ne seront analysées que s'il est envisagé de poursuivre le développement de médicaments dans ce domaine. Si les données semblent démontrer un certain avantage, une ANOVA à mesures répétées sera effectuée pour déterminer s'il existe des différences entre les groupes à différents moments.

Conseil de surveillance de la sécurité des données :

Tous les EIG seront signalés au comité d'éthique et à Novartis. Un conseil de sécurité indépendant, aveugle à l'attribution du traitement, se réunira à 3 mois pour surveiller les progrès de l'étude et les EIG. Il n'y aura pas d'analyse intermédiaire, car l'étude n'a pas la puissance nécessaire pour en faire une. Les événements d'innocuité seront recueillis jusqu'à un mois après l'arrêt du médicament à l'étude dans tous les cas, dans la mesure du possible.