Proof of Concept Trial di Gleevec (Imatinib) nella sclerodermia diffusa attiva

Scopo:

La sclerodermia è una malattia del tessuto connettivo che è il prototipo della fibrosi con autoanticorpi e anomalie vascolari tra cui l'instabilità vasomotoria (Raynaud) a un'estremità e l'obliterazione dei vasi sanguigni all'altra (1,2). La sclerodermia si verifica in > 2/10.000 (con migliaia di canadesi colpiti) e non ha una terapia comprovata per modificare la malattia in generale (3). Lo scopo di questo studio è quello di indagare il potenziale di Gleevec da utilizzare come nuova terapia nel trattamento della sclerodermia.

Sfondo:

Esistono due sottotipi di sclerodermia sistemica: diffusa e limitata (2). L'interessamento cutaneo limitato include l'interessamento cutaneo distale ai gomiti e alle ginocchia e può includere il collo e il viso, ma risparmia il tronco e le estremità prossimali. La sclerodermia diffusa ha un coinvolgimento cutaneo più esteso, compreso il tronco o le estremità prossimali ed è associata a un maggiore coinvolgimento degli organi interni e ad un aumento della mortalità (4). Ad esempio, la malattia polmonare interstiziale significativa, la cardiomiopatia e la crisi renale da sclerodermia sono più comuni nella sclerodermia diffusa che limitata. L'estensione del coinvolgimento degli organi in queste aree può essere correlata con l'estensione del coinvolgimento della pelle e il peggioramento del coinvolgimento della pelle è associato a un aumento della mortalità e a una peggiore funzionalità della salute generale, come misurato dall'Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulazione dell'obiettivo:

Vari segnali che potrebbero essere sottoregolati terapeuticamente nella sclerodermia come PDGF, VEGF, endotelina e TGFβ sono potenziali bersagli terapeutici. L'inibizione della tirosina chinasi può ridurre la crescita cellulare e potrebbe essere un modificatore chiave del segnale nella sclerodermia (6). La modifica della trasduzione del segnale con bersagli selezionati ha avuto molto successo nel trattamento di alcuni tumori, come l'uso di Gleevec nella leucemia mielocitica cronica (7).

Gleevec (imatinib) è un inibitore orale della tirosina chinasi. È utilizzato nel trattamento della LMC e di alcuni tumori stromali gastrointestinali, con una riduzione della mortalità nella LMC. La tirosina chinasi attiva PDGF e TGFbeta, che sono segnali chiave nella sclerodermia, quindi è necessario uno studio di prova concettuale per determinare se esiste un segnale biologico per procedere in una malattia della fibrosi come la sclerodermia. La regolazione del PDGF è importante nelle malattie fibrotiche stimolando la replicazione e la migrazione dei miofibroblasti (8).

Protocollo:

I soggetti con sclerodermia diffusa attiva verranno arruolati dopo aver acconsentito e riceveranno Gleevec 400mg/od o placebo. Verranno raccolte biopsie sieriche e cutanee per i biomarcatori. I campioni di siero verranno prelevati al basale, 3 e 6 mesi e analizzati mediante ELISA/multiplexing per i cambiamenti nelle citochine profibrotiche tra cui PDGF, VEGF, endotelina e TGFβ. Le biopsie cutanee verranno prelevate prima della prima dose e a 6 mesi. Anche il Rodnan Skin Score modificato (MRSS), il Questionario per la valutazione della salute (HAQ), la MD e le valutazioni globali del paziente verranno effettuate ai tempi 0, 3 e 6 mesi. SF36 e Health Transition Score verranno eseguiti a 0 e 6 mesi. La biochimica per la sicurezza e l'infiammazione verrà eseguita una volta al mese per tutta la durata della sperimentazione.

Gleevec a 400 mg/od o placebo verrà somministrato per via orale con cibo e un abbondante bicchiere d'acqua per 6 mesi. Poiché si tratta di una prova di concetto e di uno studio di Fase IIa, saranno randomizzati in gruppi attivi vs. placebo in un rapporto 4:1, dove n=20. Pertanto, 16 pazienti riceveranno il farmaco attivo e 4 riceveranno il placebo.

Obiettivi specifici:

1. Misurazione dell'esito primario: cambiamenti nell'espressione delle citochine nelle biopsie cutanee e nei campioni di siero per le citochine profibrotiche.
2. Per determinare le differenze tra i gruppi dal basale al punteggio finale della pelle su Gleevec e placebo a 6 mesi utilizzando il punteggio modificato Rodnan Skin (MRSS).
3. Per confrontare gli eventi avversi (eventi avversi) e SAE (eventi avversi gravi) tra i gruppi.
4. Obiettivi secondari saranno:

Confrontando le misurazioni degli esiti secondari come: MD globale, paziente globale, HAQ, SF36, transizione sanitaria, ESR, CRP.

Randomizzazione e accecamento:

La randomizzazione sarà stratificata in base all'uso corrente di metotrexato. Si prevede che la maggior parte dei pazienti in questo studio non assumerà metotrexato al momento della randomizzazione, ma la stratificazione dovrebbe bilanciare i gruppi in caso di risposta eterogenea. La randomizzazione sarà effettuata in blocchi bilanciati di 5, dopo stratificazione per uso di metotrexato. Verrà chiamata la farmacia che fornirà il farmaco e avrà il codice di randomizzazione. Lo studio è in cieco in cui il paziente, l'infermiere ricercatore che esegue le procedure dello studio, inclusa la somministrazione del farmaco in studio, e il medico che esegue le valutazioni dei risultati non saranno tutti a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

Farmaci concomitanti:

La dose stabile concomitante di metotrexato fino a 25 mg/settimana se tollerata (po o sc) può essere continuata per tutto lo studio. Inoltre, se necessario, il folato può essere aggiunto o aumentato per ridurre gli effetti collaterali.

Tutti gli standard di cura sono consentiti ad eccezione dei farmaci sopra elencati. Pertanto è consentito il trattamento per GERD, Raynaud, ulcere digitali, HTN, svuotamento gastrointestinale ritardato, crescita eccessiva dell'intestino tenue, sintomi di Sjogren, artrite (utilizzando FANS o prednisone a basso dosaggio). La PAH grave e la ILD grave sono escluse in quanto potrebbero esserci aspettative che questa comorbidità possa interferire con l'attuale protocollo di trattamento di 24 settimane. Gli steroidi possono essere aumentati nella rara possibilità che un paziente sviluppi una complicanza o una comorbilità che richieda dosi più elevate di steroidi come parte della cura standard. È consentita la necessità regolare di antibiotici per la crescita eccessiva dell'intestino tenue.

Sarà seguita la buona pratica clinica e non saranno negati altri trattamenti appropriati. Questo è un trattamento "aggiuntivo" alle cure standard. Si presume che i farmaci concomitanti siano mantenuti stabili durante lo studio. I pazienti che assumono farmaci che possono interagire con Gleevec (ad es. SSRI, TCA, trazadone, benzodiazepine, betabloccanti, ecc.) saranno monitorati con cautela.

Poiché Gleevec è stato postulato (da un case report) per migliorare l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH), gli ecocardiogrammi annuali che vengono eseguiti come parte della cura standard possono essere confrontati tra i gruppi che determinano la PAP stimata sull'ecocardiogramma (9).

AE e SAE:

Il comitato etico dell'Università dell'Ontario occidentale approverà il protocollo e gli eventuali emendamenti e sarà informato di eventuali SAE come da consueta condotta di ricerca. I pazienti sono liberi di revocare il consenso o abbandonare in qualsiasi momento senza alcun effetto negativo sulle loro cure future. Come per ogni prova, saranno raccolti gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi. Gli SAE saranno segnalati in modo accelerato al Comitato etico dell'UWO ea Novartis.

Gravidanze:

La gravidanza o la paternità di un bambino, sebbene non sia di per sé un evento avverso grave, dovrebbe essere riportata anche in un modulo di evento avverso grave o in un modulo di gravidanza ed essere seguita per determinare l'esito, compresa l'interruzione spontanea o volontaria, i dettagli della nascita e la presenza o assenza di difetti congeniti o anomalie congenite. Oltre a qualsiasi gravidanza o paternità entro 84 giorni (12 settimane o 3 mesi) dall'ultima assunzione di Gleevec deve essere segnalata e registrata come SAE.

Qualsiasi gravidanza che si verifica durante la partecipazione allo studio deve essere segnalata utilizzando un modulo di gravidanza per sperimentazione clinica. Per garantire la sicurezza del paziente, ogni gravidanza deve essere segnalata anche a Novartis entro 24 ore dalla notizia del suo verificarsi. La gravidanza deve essere seguita per determinare l'esito, compresa l'interruzione spontanea o volontaria, i dettagli della nascita e la presenza o l'assenza di difetti alla nascita o anomalie congenite o complicanze materne e neonatali.

I pazienti saranno informati dei rischi connessi alla gravidanza durante l'assunzione di Gleevec nella lettera di informazioni e alle partner di sesso maschile partecipanti allo studio sarà richiesto di leggere e firmare un "Modulo di rilascio dei dati del partner in gravidanza" riconoscendo che sono stati informati di questi rischi anche.

Interruzione del trattamento:

I pazienti sono liberi di abbandonare in qualsiasi momento. Una grave reazione allergica richiederà il ritiro. Se sono presenti citopenie sostenute (WBC <2,0, Hbg <8,0 o Plt <50.000) per 2 infusioni di fila, il paziente verrà ritirato. Se è presente un WBC < 1,0 o Hbg < 7,5 o Plt < 10.000 in qualsiasi momento, il paziente verrà ritirato. Se ci sono aumenti sostenuti di AST/ALT due volte di seguito, del doppio del limite superiore della norma, allora il metotrexato sarà ridotto di 5 mg/settimana. Se l'aumento persiste per altri 2 test, il metotrexato verrà trattenuto per due settimane e gli enzimi epatici verranno ripetuti. Se ancora elevato, il metotrexato verrà tagliato a metà e se ancora elevato e si ritiene che nessun altro farmaco concomitante stia causando l'elevazione, il paziente verrà ritirato.

Misura di prova:

Questo studio è un pilota e non si prevede che abbia una potenza sufficiente per avere una differenza statisticamente significativa tra i gruppi sul punteggio della pelle. Tuttavia, gli effetti sulla fibrosi e su altri mediatori nei campioni di siero e di tessuto possono aiutare a determinare se una sperimentazione più ampia debba essere positiva o negativa.

Analisi:

Questa sarà un'analisi intent to treat modificata, in cui verrà analizzato qualsiasi paziente che riceve almeno una dose del farmaco in studio e per gli abbandoni verrà riportata l'ultima osservazione (LOCF). La misurazione dell'esito primario saranno i cambiamenti nell'espressione delle citochine profibrotiche nei campioni di siero e urina e nelle biopsie cutanee. Il multiplexing verrà utilizzato per misurare fino a 30 analiti di interesse in un campione da 50 ul di qualsiasi fluido biologico. Le statistiche includeranno la differenza tra i gruppi (attivo e placebo) a 24 settimane (6 mesi) nel MRSS. Ci sarà una valutazione tra i gruppi di HAQ, ESR e CRP per placebo rispetto a Gleevec. I punteggi SF36 e Health Transition verranno confrontati utilizzando test accoppiati. Gli eventi avversi e gli eventi avversi avversi saranno quantificati e confrontati tra placebo e trattamento attivo. I dati PK e PD verranno analizzati solo se si pensa di continuare lo sviluppo di farmaci in quest'area. Se i dati sembrano dimostrare qualche vantaggio, verrà eseguita un'ANOVA a misure ripetute per determinare se ci sono differenze tra i gruppi in vari momenti.

Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati:

Tutti i SAE saranno segnalati al Comitato Etico ea Novartis. Un comitato di sicurezza indipendente all'oscuro dell'assegnazione del trattamento si riunirà a 3 mesi per monitorare i progressi dello studio e gli SAE. Non ci sarà alcuna analisi ad interim, poiché lo studio non è abilitato a farne una. Gli eventi di sicurezza saranno raccolti fino a un mese dopo l'interruzione del farmaco in studio in tutti i casi, ove possibile.