활동성 미만성 피부경화증에서 글리벡(이마티닙)의 개념 증명 시험

목적:

피부경화증은 한쪽 끝에는 혈관운동 불안정성(Raynaud's) 및 다른 쪽에는 혈관 폐쇄를 포함하는 자가항체 및 혈관 이상을 동반하는 섬유증의 원형인 결합 조직 질환입니다(1,2). 경피증은 > 2/10,000에서 발생하며(수천 명의 캐나다인이 영향을 받음) 질병을 전반적으로 수정할 수 있는 입증된 치료법이 없습니다(3). 이 연구의 목적은 글리벡이 경피증 치료에 새로운 치료법으로 사용될 가능성을 조사하는 것입니다.

배경:

전신 피부경화증에는 두 가지 하위 유형이 있습니다: 미만성 및 제한성(2). 제한된 피부 침범은 팔꿈치와 무릎의 원위 피부 침범을 포함하고 목과 얼굴을 포함할 수 있지만 몸통과 근위 사지는 제외됩니다. 미만성 경피증은 몸통 또는 근위 사지를 포함하여 더 광범위한 피부 침범을 가지며 더 많은 내부 장기 침범 및 증가된 사망률과 관련이 있습니다(4). 예를 들어, 유의미한 간질성 폐 질환, 심근병증 및 경피증 신장 위기는 제한된 경피증보다 미만성 경피증에서 더 일반적입니다. 이 부위의 장기 침범 정도는 피부 침범 정도와 상관관계가 있을 수 있으며 피부 침범 악화는 건강 평가 설문지(HAQ)로 측정한 바와 같이 사망률 증가 및 전반적인 건강 기능 악화와 관련이 있습니다(5).

목적의 공식화:

PDGF, VEGF, 엔도텔린 및 TGFβ와 같은 경피증에서 치료적으로 하향 조절될 수 있는 다양한 신호가 잠재적인 치료 표적입니다. 티로신 키나아제의 억제는 세포 성장을 감소시킬 수 있으며 경피증의 주요 신호 조절 인자가 될 수 있습니다(6). 만성 골수성 백혈병에서 Gleevec을 사용하는 것과 같이 일부 암 치료에서 선택된 표적을 사용한 신호 전달 변형이 매우 성공적이었습니다(7).

Gleevec(imatinib)은 경구용 티로신 키나제 억제제입니다. 그것은 CML의 사망률 감소와 함께 CML 및 일부 GI 간질 종양의 치료에 사용됩니다. 티로신 키나아제는 경피증의 핵심 신호인 PDGF와 TGF베타를 활성화하므로 경피증과 같은 섬유증 질환에서 진행하기 위한 생물학적 신호가 있는지를 결정하기 위한 개념 증명 연구가 필요합니다. PDGF 조절은 근섬유모세포의 복제 및 이동을 자극함으로써 섬유성 질환에서 중요합니다(8).

규약:

활동성 미만성 피부경화증이 있는 피험자는 동의 후 등록되며 글리벡 400mg/od 또는 위약을 받게 됩니다. 혈청 및 피부 생검은 바이오마커를 위해 수집될 것입니다. 혈청 샘플은 기준선, 3개월 및 6개월에 채취하고 PDGF, VEGF, 엔도텔린 및 TGFβ를 포함하는 섬유화 촉진 사이토카인의 변화에 ​​대해 ELISA/멀티플렉싱으로 분석합니다. 피부 생검은 첫 번째 투여 전과 6개월에 실시합니다. MRSS(Modified Rodnan Skin Score), HAQ(Health Assessment Questionnaire), MD 및 환자 전체 평가도 0, 3 및 6개월에 수행됩니다. SF36 및 건강 전환 점수는 0개월 및 6개월에 수행됩니다. 안전성과 염증에 대한 생화학은 시험 기간 동안 한 달에 한 번 수행됩니다.

400 mg/od의 Gleevec 또는 위약을 6개월 동안 음식과 큰 물 한 컵과 함께 경구 투여합니다. 이것은 개념 증명 및 IIa상 시험이므로 활성 그룹과 위약 그룹으로 무작위 배정됩니다(n=20인 경우 4:1 비율). 따라서 16명의 환자는 활성 약물을 투여받게 되고 4명은 위약을 투여받게 됩니다.

구체적인 목표:

1. 1차 결과 측정: 섬유화 촉진 사이토카인에 대한 피부 생검 및 혈청 샘플에서 사이토카인 발현의 변화.
2. MRSS(Modified Rodnan Skin Score)를 사용하여 6개월째 Gleevec 및 위약에 대한 기준선에서 최종 피부 점수까지의 그룹 간 차이를 결정합니다.
3. 그룹 간의 AE(부작용) 및 SAE(심각한 부작용)를 비교하기 위해.
4. 보조 목표는 다음과 같습니다.

MD 글로벌, 환자 글로벌, HAQ, SF36, 건강 전환, ESR, CRP와 같은 이차 결과 측정 비교.

무작위화 및 눈가림:

무작위화는 메토트렉세이트의 현재 사용에 따라 계층화됩니다. 이 시험에서 대부분의 환자는 무작위 배정 시 메토트렉세이트를 복용하지 않을 것으로 예상되지만, 이질적인 반응이 있는 경우 층화는 그룹의 균형을 맞춰야 합니다. 무작위화는 메토트렉세이트 사용에 의한 층화 후 5개의 균형 잡힌 블록에서 수행됩니다. 약국에 전화를 걸어 약물을 제공하고 무작위화 코드를 받게 됩니다. 시험은 환자, 연구 약물 분배를 포함하여 연구 절차를 수행하는 연구 간호사 및 결과 평가를 수행하는 의사가 모두 치료 할당을 알지 못하는 곳에서 맹검입니다.

병용 약물:

내약성이 있는 경우(po 또는 sc) 최대 25mg/주까지의 안정적인 용량 병용 메토트렉세이트는 연구 내내 계속될 수 있습니다. 또한, 필요에 따라 엽산을 추가하거나 증량하여 부작용을 줄일 수 있습니다.

위에 나열된 약물을 제외한 모든 표준 치료가 허용됩니다. 따라서 GERD, 레이노병, 손가락 궤양, 고혈압, 위장관 비우기 지연, 소장 과증식, 쇼그렌 증상, 관절염(NSAID 또는 저용량 프레드니손 사용)에 대한 치료가 허용됩니다. 중증 PAH 및 중증 ILD는 이러한 동반이환이 현재 24주 치료 프로토콜을 방해할 수 있다는 예상이 있을 수 있으므로 제외됩니다. 환자가 표준 치료의 일부로 고용량의 스테로이드를 필요로 하는 합병증이나 동반이환이 발생하는 드문 경우에 스테로이드를 증량할 수 있습니다. 소장 과증식에 대한 항생제의 정기적인 필요는 허용됩니다.

좋은 임상 사례를 따르고 다른 적절한 치료를 거부하지 않습니다. 이것은 표준 치료에 '추가' 치료입니다. 병용 약물은 연구 내내 안정적으로 유지되는 것으로 가정합니다. 글리벡과 상호 작용할 수 있는 약물을 복용하는 환자(예: SSRI, TCA, 트라자돈, 벤조디아제핀, 베타차단제 등)을 주의 깊게 모니터링합니다.

Gleevec이 폐동맥 고혈압(PAH)을 개선하는 것으로 가정되었기 때문에(사례 보고에 의해) 표준 치료의 일부로 실시되는 연간 심초음파는 심초음파에서 추정된 PAP를 결정하는 그룹 간에 비교할 수 있습니다(9).

AE 및 SAE:

University of Western Ontario 윤리 위원회는 프로토콜과 모든 수정 사항을 승인하고 일반적인 연구 수행에 따라 모든 SAE에 대해 알립니다. 환자는 향후 치료에 악영향을 미치지 않고 언제든지 동의를 철회하거나 중단할 수 있습니다. 모든 시도에 따라 AE 및 SAE가 수집됩니다. SAE는 UWO 윤리 위원회와 Novartis에 신속하게 보고됩니다.

임신:

아이의 임신 또는 출산은 그 자체로 심각한 부작용은 아니지만 심각한 부작용 형태 또는 임신 형태로 보고되어야 하며 자발적 또는 자발적인 종료, 출생 세부 사항, 존재 또는 선천적 결손이나 선천적 이상이 없음. 마지막 Gleevec 섭취 후 84일(12주 또는 3개월) 이내에 아이의 임신 또는 출산에 추가하여 SAE로 보고하고 기록해야 합니다.

연구 참여 중에 발생하는 모든 임신은 임상 시험 임신 양식을 사용하여 보고해야 합니다. 환자의 안전을 보장하기 위해 각 임신은 발생 사실을 알게 된 후 24시간 이내에 Novartis에 보고해야 합니다. 임신은 자발적 또는 자발적인 종료, 출생 세부 사항, 선천적 결함이나 선천적 이상 또는 산모 및 신생아 합병증의 유무를 포함하여 결과를 결정하기 위해 추적 관찰되어야 합니다.

환자는 정보 편지에서 Gleevec을 복용하는 동안 임신과 관련된 위험에 대해 통보받게 되며, 남성 연구 참가자의 여성 파트너는 이러한 위험에 대해 통보받았음을 인정하는 "임신 파트너 데이터 공개 양식"을 읽고 서명해야 합니다. 또한.

치료 중단:

환자는 언제든지 자유롭게 중퇴할 수 있습니다. 심각한 알레르기 반응은 금단을 필요로 합니다. 연속 2회 주입 동안 지속적인 혈구감소증(WBC <2.0, Hbg < 8.0 또는 Plt < 50,000)이 있는 경우 환자는 제외됩니다. 언제라도 WBC < 1.0 또는 Hbg < 7.5 또는 Plt < 10,000이면 환자는 철회됩니다. AST/ALT가 정상 상한치의 2배 연속 2회 상승하면 메토트렉세이트를 주당 5mg씩 감량합니다. 2번의 추가 검사 동안 상승이 지속되면 메토트렉세이트를 2주간 보류하고 간 효소 검사를 반복합니다. 여전히 상승하면 메토트렉세이트를 반으로 줄이고 여전히 상승하고 다른 수반되는 약물이 상승을 유발하는 것으로 생각되지 않으면 환자는 철회됩니다.

표본의 크기:

이 연구는 파일럿이며 피부 점수에서 그룹 간 통계적으로 유의미한 차이를 가질 만큼 충분한 검정력을 가질 것으로 예상되지 않습니다. 그러나 혈청 및 조직 표본의 섬유증 및 기타 매개체에 대한 영향은 더 큰 규모의 시험이 '진행' 또는 '진행 불가'인지 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

분석:

이것은 연구 약물의 최소 1회 투여량을 받는 모든 환자가 분석되고 탈락자의 경우 마지막 관찰이 이월되는(LOCF) 분석을 치료하기 위한 수정된 의도가 될 것입니다. 주요 결과 측정은 혈청 및 소변 샘플과 피부 생검에서 profibrotic cytokine 발현의 변화입니다. 멀티플렉싱은 모든 생물학적 유체의 50ul 샘플 하나에서 최대 30개의 관심 분석물을 측정하는 데 사용됩니다. 통계에는 MRSS에서 24주(6개월)에 그룹(활성 및 위약) 간 차이가 포함됩니다. Gleevec과 비교하여 위약에 대한 HAQ, ESR 및 CRP의 그룹 간 평가가 있을 것입니다. SF36 및 건강 전환 점수는 짝을 이룬 테스트를 사용하여 비교됩니다. AE 및 SAE는 정량화되고 플라시보 및 활성 치료 사이에서 비교될 것이다. PK 및 PD 데이터는 이 분야에서 지속적인 약물 개발에 대한 생각이 있는 경우에만 분석됩니다. 데이터가 일부 이점을 나타내는 것으로 나타나면 다양한 시점에서 그룹 간 차이가 있는지 확인하기 위해 반복 측정 ANOVA가 수행됩니다.

데이터 안전 모니터링 보드:

모든 SAE는 윤리 위원회와 Novartis에 보고됩니다. 연구 진행 및 SAE를 모니터링하기 위해 치료 할당에 대해 눈이 먼 독립 안전 위원회가 3개월에 모일 것입니다. 연구가 수행할 권한이 없기 때문에 중간 분석은 없을 것입니다. 안전성 사건은 가능한 모든 경우에 연구 약물 중단 후 1개월까지 수집됩니다.