Proof-of-Concept-Studie mit Gleevec (Imatinib) bei aktiver diffuser Sklerodermie

Zweck:

Sklerodermie ist eine Bindegewebserkrankung, die prototypisch für Fibrose mit Autoantikörpern und Gefäßanomalien ist, einschließlich vasomotorischer Instabilität (Raynaud-Krankheit) an einem Ende und Blutgefäßverödung am anderen (1,2). Sklerodermie tritt bei > 2/10.000 auf (wobei Tausende von Kanadiern betroffen sind) und es gibt keine bewährte Therapie, um die Krankheit insgesamt zu modifizieren (3). Ziel dieser Studie ist es, das Potenzial von Gleevec für den Einsatz als neuartige Therapie bei der Behandlung von Sklerodermie zu untersuchen.

Hintergrund:

Es gibt zwei Subtypen der systemischen Sklerodermie: diffus und begrenzt (2). Eine begrenzte Hautbeteiligung umfasst eine Hautbeteiligung distal der Ellbogen und Knie und kann den Hals und das Gesicht umfassen, aber den Rumpf und die proximalen Extremitäten aussparen. Diffuse Sklerodermie hat eine ausgedehntere Hautbeteiligung, einschließlich des Rumpfes oder der proximalen Extremitäten, und ist mit einer stärkeren Beteiligung innerer Organe und einer erhöhten Sterblichkeit verbunden (4). Beispielsweise sind signifikante interstitielle Lungenerkrankungen, Kardiomyopathie und Sklerodermie-Nierenkrise bei diffuser Sklerodermie häufiger als begrenzt. Das Ausmaß der Organbeteiligung in diesen Bereichen kann mit dem Ausmaß der Hautbeteiligung korrelieren, und eine Verschlechterung der Hautbeteiligung ist mit einer erhöhten Sterblichkeit und einer schlechteren allgemeinen Gesundheitsfunktion verbunden, gemessen mit dem Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Zielformulierung:

Verschiedene Signale, die bei Sklerodermie therapeutisch herunterreguliert werden könnten, wie PDGF, VEGF, Endothelin und TGFβ, sind potenzielle therapeutische Ziele. Die Hemmung der Tyrosinkinase kann das Zellwachstum verringern und könnte ein wichtiger Signalmodifikator bei Sklerodermie sein (6). Die Modifikation der Signaltransduktion mit ausgewählten Zielen war bei der Behandlung einiger Krebsarten sehr erfolgreich, wie beispielsweise die Verwendung von Gleevec bei chronischer myeloischer Leukämie (7).

Gleevec (Imatinib) ist ein oraler Tyrosinkinase-Hemmer. Es wird zur Behandlung von CML und einigen gastrointestinalen Stromatumoren eingesetzt, wobei die Sterblichkeit bei CML reduziert wird. Tyrosinkinase aktiviert PDGF und TGFbeta, die Schlüsselsignale bei Sklerodermie sind, daher ist eine Proof-of-Concept-Studie erforderlich, um festzustellen, ob es ein biologisches Signal gibt, um bei einer Fibroseerkrankung wie Sklerodermie fortzufahren. Die PDGF-Regulierung ist bei fibrotischen Erkrankungen wichtig, indem sie die Replikation und Migration von Myofibroblasten stimuliert (8).

Protokoll:

Probanden mit aktiver diffuser Sklerodermie werden nach Zustimmung aufgenommen und erhalten Gleevec 400 mg/od oder Placebo. Serum- und Hautbiopsien werden für Biomarker gesammelt. Serumproben werden zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten entnommen und durch ELISA/Multiplexing auf Veränderungen der profibrotischen Zytokine, einschließlich PDGF, VEGF, Endothelin und TGFβ, analysiert. Hautbiopsien werden vor der ersten Dosis und nach 6 Monaten entnommen. Modified Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD und globale Patientenbewertungen werden ebenfalls zu den Zeiten 0, 3 und 6 Monate durchgeführt. SF36 und Health Transition Score werden nach 0 und 6 Monaten durchgeführt. Biochemie für Sicherheit und Entzündung wird einmal im Monat für die Dauer der Studie durchgeführt.

Gleevec mit 400 mg/Tag oder Placebo wird 6 Monate lang oral mit Nahrung und einem großen Glas Wasser verabreicht. Da es sich um eine Proof-of-Concept- und Phase-IIa-Studie handelt, werden sie in einem Verhältnis von 4:1, wobei n=20, in aktive vs. Placebo-Gruppen randomisiert. Daher werden 16 Patienten ein aktives Medikament und 4 ein Placebo erhalten.

Spezifische Ziele:

1. Primäre Ergebnismessung: Veränderungen der Zytokinexpression in Hautbiopsien und Serumproben für profibrotische Zytokine.
2. Bestimmung der Unterschiede zwischen den Gruppen vom Ausgangswert bis zum endgültigen Hautwert unter Glivec und Placebo nach 6 Monaten unter Verwendung des modifizierten Rodnan-Hautwerts (MRSS).
3. Um die UEs (unerwünschte Ereignisse) und SUEs (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) zwischen den Gruppen zu vergleichen.
4. Sekundäre Ziele werden sein:

Vergleich sekundärer Ergebnismessungen wie: MD global, Patient global, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomisierung und Verblindung:

Die Randomisierung wird nach der aktuellen Einnahme von Methotrexat stratifiziert. Es wird erwartet, dass die Mehrheit der Patienten in dieser Studie zum Zeitpunkt der Randomisierung kein Methotrexat einnehmen wird, aber die Stratifizierung sollte die Gruppen ausbalancieren, wenn es ein heterogenes Ansprechen gibt. Die Randomisierung erfolgt in ausgewogenen 5er-Blöcken nach Stratifizierung nach Methotrexat-Anwendung. Die Apotheke wird angerufen und stellt das Medikament zur Verfügung und hat den Randomisierungscode. Die Studie ist verblindet, wenn der Patient, die Forschungskrankenschwester, die die Studienverfahren durchführt, einschließlich der Abgabe des Studienmedikaments, und der Arzt, der die Ergebnisbewertung durchführt, alle keine Kenntnis von der Behandlungszuordnung haben.

Begleitmedikation:

Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat in stabiler Dosis von bis zu 25 mg/Woche bei Verträglichkeit (po oder sc) kann während der gesamten Studie fortgesetzt werden. Darüber hinaus kann bei Bedarf Folsäure hinzugefügt oder erhöht werden, um Nebenwirkungen zu verringern.

Alle Standardbehandlungen sind erlaubt, mit Ausnahme der oben aufgeführten Medikamente. Daher ist die Behandlung von GERD, Raynaud, digitalen Ulzera, HTN, verzögerter Magen-Darm-Entleerung, Überwucherung des Dünndarms, Sjögren-Symptomen, Arthritis (mit NSAIDs oder niedrig dosiertem Prednison) erlaubt. Schwere PAH und schwere ILD sind ausgeschlossen, da erwartet werden könnte, dass diese Komorbidität das derzeitige 24-wöchige Behandlungsprotokoll beeinträchtigen könnte. Steroide können in dem seltenen Fall erhöht werden, dass ein Patient eine Komplikation oder Komorbidität entwickelt, die höhere Dosen von Steroiden als Teil der Standardversorgung erfordert. Regelmäßiger Bedarf an Antibiotika wegen Überwucherung des Dünndarms ist erlaubt.

Gute klinische Praxis wird befolgt und andere geeignete Behandlungen werden nicht verweigert. Dies ist eine Zusatzbehandlung zur Standardbehandlung. Es wird davon ausgegangen, dass Begleitmedikationen während der gesamten Studie stabil gehalten werden. Patienten, die Medikamente einnehmen, die mit Gleevec interagieren können (z. SSRIs, TCA, Trazadon, Benzodiazepine, Betablocker usw.) werden sorgfältig überwacht.

Da Gleevec postuliert wurde (in einem Fallbericht), dass es die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) verbessert, können jährliche Echokardiogramme, die im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt werden, zwischen den Gruppen verglichen werden, die den geschätzten PAP im Echokardiogramm bestimmen (9).

UE und SUE:

Die Ethikkommission der University of Western Ontario wird das Protokoll und alle Änderungen genehmigen und wird gemäß dem üblichen Forschungsverhalten über SUEs informiert. Den Patienten steht es frei, ihre Einwilligung jederzeit zu widerrufen oder abzubrechen, ohne dass sich dies nachteilig auf ihre zukünftige Versorgung auswirkt. Wie bei jeder Studie werden UEs und SUEs gesammelt. SUE werden der UWO-Ethikkommission und Novartis zügig gemeldet.

Schwangerschaften:

Schwangerschaft oder Vaterschaft eines Kindes, obwohl selbst kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, sollte auch auf einem Formular für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Schwangerschaft gemeldet und nachverfolgt werden, um das Ergebnis zu bestimmen, einschließlich spontaner oder freiwilliger Beendigung, Einzelheiten der Geburt und des Vorhandenseins oder Fehlen von Geburtsfehlern oder angeborenen Anomalien. Zusätzlich muss jede Schwangerschaft oder Zeugung eines Kindes innerhalb von 84 Tagen (12 Wochen oder 3 Monate) nach der letzten Gleevec-Einnahme gemeldet und als SUE erfasst werden.

Jede Schwangerschaft, die während der Studienteilnahme auftritt, sollte unter Verwendung eines Clinical Trial Pregnancy Form gemeldet werden. Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, muss Novartis zudem jede Schwangerschaft innerhalb von 24 Stunden nach Kenntniserlangung gemeldet werden. Die Schwangerschaft sollte nachverfolgt werden, um das Ergebnis zu bestimmen, einschließlich spontaner oder freiwilliger Schwangerschaftsabbrüche, Geburtsdetails und das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Geburtsfehlern oder angeborenen Anomalien oder mütterlichen und neugeborenen Komplikationen.

Die Patientinnen werden im Informationsschreiben über die Risiken einer Schwangerschaft während der Einnahme von Gleevec informiert, und die Partnerinnen der männlichen Studienteilnehmer müssen ein „Datenfreigabeformular für schwangere Partner“ lesen und unterschreiben, in dem sie bestätigen, dass sie über diese Risiken informiert wurden sowie.

Abbruch der Behandlung:

Den Patienten steht es frei, jederzeit auszusteigen. Eine schwere allergische Reaktion erfordert das Absetzen. Bei anhaltenden Zytopenien (WBC < 2,0, Hbg < 8,0 oder Plt < 50.000) für 2 Infusionen hintereinander wird der Patient aus der Behandlung genommen. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt ein WBC < 1,0 oder Hbg < 7,5 oder Plt < 10.000 vorliegt, wird der Patient zurückgezogen. Wenn zweimal hintereinander ein anhaltender Anstieg von AST/ALT um das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts auftritt, wird die Methotrexat-Dosis um 5 mg/Woche verringert. Wenn die Erhöhung für 2 weitere Tests anhält, wird das Methotrexat für zwei Wochen gehalten und die Leberenzyme wiederholt. Wenn es immer noch erhöht ist, wird das Methotrexat halbiert, und wenn es immer noch erhöht ist und keine anderen begleitenden Medikamente als Ursache für die Erhöhung angesehen werden, wird der Patient zurückgezogen.

Probengröße:

Diese Studie ist eine Pilotstudie und es wird nicht erwartet, dass sie genügend Aussagekraft hat, um einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen beim Hautwert zu haben. Die Wirkungen auf Fibrose und andere Mediatoren in Serum- und Gewebeproben können jedoch bei der Entscheidung helfen, ob eine größere Studie „go“ oder „no go“ sein sollte.

Analyse:

Hierbei handelt es sich um eine modifizierte Behandlungsabsichtsanalyse, bei der jeder Patient, der mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhält, analysiert wird und bei Studienabbrechern die letzte Beobachtung fortgeschrieben wird (LOCF). Die primäre Ergebnismessung sind Veränderungen der profibrotischen Zytokinexpression in Serum- und Urinproben und Hautbiopsien. Multiplexing wird verwendet, um bis zu 30 interessierende Analyten in einer 50-ul-Probe einer beliebigen biologischen Flüssigkeit zu messen. Die Statistik umfasst den Unterschied zwischen den Gruppen (aktiv und Placebo) nach 24 Wochen (6 Monaten) im MRSS. Es wird eine Zwischengruppenbewertung von HAQ, BSG und CRP für Placebo im Vergleich zu Gleevec geben. Die SF36- und Health Transition Scores werden mit gepaarten Tests verglichen. UE und SUE werden quantifiziert und zwischen Placebo und aktiver Behandlung verglichen. PK- und PD-Daten werden nur dann analysiert, wenn an eine weitere Arzneimittelentwicklung in diesem Bereich gedacht wird. Wenn die Daten einen gewissen Nutzen zu zeigen scheinen, wird eine ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt, um festzustellen, ob es zu verschiedenen Zeitpunkten Unterschiede zwischen den Gruppen gibt.

Data Safety Monitoring Board:

Alle SAEs werden der Ethikkommission und Novartis gemeldet. Ein unabhängiger Sicherheitsausschuss, der für die Behandlungszuteilung verblindet ist, wird sich nach 3 Monaten treffen, um den Studienfortschritt und SUE zu überwachen. Es wird keine Zwischenanalyse geben, da die Studie nicht dafür ausgelegt ist. Sicherheitsereignisse werden nach Möglichkeit in allen Fällen bis zu einem Monat nach Absetzen des Studienmedikaments erfasst.