Proof of Concept-onderzoek met Gleevec (imatinib) bij actieve diffuse sclerodermie

Doel:

Sclerodermie is een bindweefselziekte die prototypisch is voor fibrose met auto-antilichamen en vasculaire afwijkingen, waaronder vasomotorische instabiliteit (Raynaud's) aan het ene uiteinde en bloedvatvernietiging aan het andere uiteinde (1,2). Sclerodermie komt voor bij > 2/10.000 (met duizenden getroffen Canadezen) en er is geen bewezen therapie om de ziekte in het algemeen te veranderen (3). Het doel van deze studie is om het potentieel van Gleevec te onderzoeken om te worden gebruikt als een nieuwe therapie bij de behandeling van sclerodermie.

Achtergrond:

Er zijn twee subtypes van systemische sclerodermie: diffuus en beperkt (2). Beperkte huidbetrokkenheid omvat huidbetrokkenheid distaal van de ellebogen en knieën en kan de nek en het gezicht omvatten, maar spaart de romp en proximale ledematen. Diffuse sclerodermie heeft een uitgebreidere huidaantasting, inclusief romp of proximale extremiteiten, en wordt in verband gebracht met een grotere aantasting van interne organen en een verhoogde mortaliteit (4). Zo komen significante interstitiële longziekte, cardiomyopathie en sclerodermie niercrisis vaker voor bij diffuse sclerodermie dan beperkt. De mate van orgaanbetrokkenheid in deze gebieden kan correleren met de mate van huidbetrokkenheid en een verslechtering van de huidbetrokkenheid wordt in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit en een slechtere algehele gezondheidsfunctie, zoals gemeten door de Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulering van doelstelling:

Verschillende signalen die therapeutisch kunnen worden gereguleerd bij sclerodermie, zoals PDGF, VEGF, endotheline en TGFβ, zijn potentiële therapeutische doelen. De remming van tyrosinekinase kan de celgroei verminderen en zou een belangrijke signaalmodificator kunnen zijn bij sclerodermie (6). Modificatie van signaaltransductie met geselecteerde doelen is zeer succesvol geweest bij de behandeling van sommige vormen van kanker, zoals het gebruik van Gleevec bij chronische myelocytische leukemie (7).

Gleevec (imatinib) is een orale tyrosinekinaseremmer. Het wordt gebruikt bij de behandeling van CML en sommige gastro-intestinale stromale tumoren, met een vermindering van de mortaliteit bij CML. Tyrosinekinase activeert PDGF en TGFbeta, die sleutelsignalen zijn bij sclerodermie, dus een proof of concept-studie is nodig om te bepalen of er een biologisch signaal is om verder te gaan bij een ziekte van fibrose zoals sclerodermie. PDGF-regulatie is belangrijk bij fibrotische ziekten door replicatie en migratie van myofibroblasten te stimuleren (8).

Protocol:

Proefpersonen met actieve diffuse sclerodermie zullen na toestemming worden ingeschreven en zullen Gleevec 400 mg/od of placebo krijgen. Er zullen serum- en huidbiopten worden afgenomen voor biomarkers. Serummonsters zullen worden genomen bij baseline, 3 en 6 maanden en geanalyseerd door ELISA/multiplexing op veranderingen in profibrotische cytokines waaronder PDGF, VEGF, endotheline en TGFβ. Er zullen huidbiopten worden genomen voorafgaand aan de eerste dosis en na 6 maanden. Modified Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD en globale beoordelingen van patiënten zullen ook worden uitgevoerd op tijdstippen 0, 3 en 6 maanden. SF36 en Health Transition Score worden gedaan op 0 en 6 maanden. Biochemie voor veiligheid en ontsteking zal tijdens de proef één keer per maand worden gedaan.

Gleevec 400 mg/od of placebo zal gedurende 6 maanden oraal met voedsel en een groot glas water worden gegeven. Aangezien dit een proof of concept en een fase IIa-studie is, zullen ze worden gerandomiseerd in actieve vs. placebogroepen in een verhouding van 4:1, waarbij n=20. Daarom zullen 16 patiënten een actief geneesmiddel krijgen en 4 een placebo.

Specifieke doelstellingen:

1. Primaire uitkomstmeting: veranderingen in cytokine-expressie in huidbiopten en serummonsters voor profibrotische cytokines.
2. Om de verschillen tussen de groepen te bepalen vanaf de basislijn tot de uiteindelijke huidscore op Gleevec en placebo na 6 maanden met behulp van de Modified Rodnan Skin Score (MRSS).
3. Om de AE's (bijwerkingen) en SAE's (ernstige bijwerkingen) tussen de groepen te vergelijken.
4. Secundaire doelstellingen zijn:

Secundaire uitkomstmetingen vergelijken, zoals: MD globaal, patiënt globaal, HAQ, SF36, gezondheidstransitie, ESR, CRP.

Randomisatie en verblinding:

De randomisatie zal worden gestratificeerd naar huidig ​​gebruik van methotrexaat. Verwacht wordt dat de meerderheid van de patiënten in dit onderzoek geen methotrexaat zal gebruiken op het moment van randomisatie, maar stratificatie zou de groepen in evenwicht moeten brengen als er een heterogene respons is. De randomisatie gebeurt in gebalanceerde blokken van 5, na stratificatie naar methotrexaatgebruik. De apotheek wordt gebeld en zal de medicatie verstrekken en de randomisatiecode hebben. De proef is geblindeerd, waarbij de patiënt, de onderzoeksverpleegkundige die de onderzoeksprocedures uitvoert, waaronder het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel, en de arts die de uitkomstbeoordelingen uitvoert, allemaal niet op de hoogte zijn van de toewijzing van de behandeling.

Gelijktijdige medicijnen:

Stabiele dosis gelijktijdig methotrexaat van maximaal 25 mg/week indien verdragen (po of sc) kan tijdens het onderzoek worden voortgezet. Bovendien kan, indien nodig, foliumzuur worden toegevoegd of verhoogd om bijwerkingen te verminderen.

Alle standaardzorg is toegestaan, behalve de hierboven genoemde medicijnen. Zo is behandeling van GORZ, Raynaud's, digitale ulcera, HTN, vertraagde GI-lediging, overmatige groei van de dunne darm, symptomen van Sjögren, artritis (met gebruik van NSAID's of een lage dosis prednison) toegestaan. Ernstige PAH en ernstige ILD zijn uitgesloten, omdat verwacht kan worden dat deze comorbiditeit het huidige behandelprotocol van 24 weken kan verstoren. Steroïden kunnen worden verhoogd in de zeldzame kans dat een patiënt een complicatie of comorbiditeit ontwikkelt waarvoor hogere doses steroïden nodig zijn als onderdeel van de standaardzorg. Regelmatige behoefte aan antibiotica voor overgroei van de dunne darm is toegestaan.

Goede klinische praktijken zullen worden gevolgd en andere geschikte behandelingen zullen niet worden geweigerd. Dit is een 'aanvullende' behandeling op de standaardzorg. Gelijktijdige medicatie wordt verondersteld gedurende het onderzoek stabiel te blijven. Patiënten die medicijnen gebruiken die kunnen interageren met Gleevec (bijv. SSRI's, TCA, trazadon, benzodiazepinen, bètablokkers, enz.) zullen zorgvuldig worden gecontroleerd.

Aangezien Gleevec is gepostuleerd (door een casusrapport) om pulmonale arteriële hypertensie (PAH) te verbeteren, kunnen jaarlijkse echocardiogrammen die worden uitgevoerd als onderdeel van standaardzorg, worden vergeleken tussen de groepen die de geschatte PAP op echocardiogram bepalen (9).

AE's en SAE's:

De ethische commissie van de University of Western Ontario zal het protocol en eventuele wijzigingen goedkeuren en zal op de hoogte worden gebracht van eventuele SAE's zoals gebruikelijk bij onderzoek. Het staat de patiënten vrij om op elk moment hun toestemming in te trekken of af te zien, zonder nadelige gevolgen voor hun toekomstige zorg. Zoals bij elke proef zullen AE's en SAE's worden verzameld. SAE's worden versneld gerapporteerd aan de ethische commissie van UWO en aan Novartis.

zwangerschappen:

Zwangerschap of vaderschap van een kind, hoewel op zich geen ernstige bijwerking, moet ook worden gemeld op een formulier voor ernstige bijwerkingen of zwangerschapsformulier en moet worden gevolgd om de uitkomst te bepalen, inclusief spontane of vrijwillige zwangerschapsafbreking, details van de geboorte en de aanwezigheid of afwezigheid van geboorteafwijkingen of aangeboren afwijkingen. Naast elke zwangerschap of het verwekken van een kind binnen 84 dagen (12 weken of 3 maanden) na de laatste inname van Gleevec moet dit worden gemeld en geregistreerd als een SAE.

Elke zwangerschap die optreedt tijdens deelname aan het onderzoek moet worden gemeld met behulp van een formulier voor klinische proefzwangerschappen. Om de veiligheid van de patiënt te waarborgen, moet elke zwangerschap ook binnen 24 uur na kennisname aan Novartis worden gemeld. De zwangerschap moet worden gevolgd om de uitkomst te bepalen, inclusief spontane of vrijwillige beëindiging, details van de geboorte en de aan- of afwezigheid van geboorteafwijkingen of aangeboren afwijkingen of complicaties bij de moeder en de pasgeborene.

Patiënten zullen worden geïnformeerd over de risico's die gepaard gaan met zwanger worden tijdens het gebruik van Gleevec in de informatiebrief en vrouwelijke partners van mannelijke studiedeelnemers zullen een "Pregnant Partner Data Release Form" moeten lezen en ondertekenen waarin ze erkennen dat ze op de hoogte zijn gebracht van deze risico's ook.

Stopzetting van de behandeling:

De patiënten kunnen op elk moment afhaken. Een ernstige allergische reactie zal ontwenning noodzakelijk maken. Als er sprake is van aanhoudende cytopenie (WBC <2,0, Hbg < 8,0 of Plt < 50.000) gedurende 2 opeenvolgende infusies, wordt de patiënt teruggetrokken. Als er op enig moment een WBC < 1,0 of Hbg < 7,5 of Plt < 10.000 is, wordt de patiënt teruggetrokken. Als er twee keer achter elkaar aanhoudende verhogingen van ASAT/ALAT zijn, van tweemaal de bovengrens van normaal, dan zal de methotrexaat worden verlaagd met 5 mg/week. Als de verhoging nog 2 tests aanhoudt, wordt de methotrexaat twee weken vastgehouden en worden de leverenzymen herhaald. Als het nog steeds verhoogd is, wordt de methotrexaat gehalveerd en als het nog steeds verhoogd is en er wordt niet aangenomen dat andere gelijktijdige medicijnen de verhoging veroorzaken, wordt de patiënt teruggetrokken.

Steekproefgrootte:

Deze studie is een pilot en zal naar verwachting niet voldoende power hebben om een ​​statistisch significant verschil tussen de groepen op huidscore te hebben. De effecten op fibrose en andere mediatoren in serum- en weefselspecimens kunnen echter helpen bepalen of een grotere proef een 'go' of een 'no go' moet zijn.

Analyse:

Dit is een gewijzigde intent-to-treat-analyse, waarbij elke patiënt die ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgt, wordt geanalyseerd en voor uitvallers wordt de laatste waarneming overgedragen (LOCF). De primaire uitkomstmaat zijn veranderingen in profibrotische cytokine-expressie in serum- en urinemonsters en huidbiopten. Multiplexing zal worden gebruikt om tot 30 relevante analyten te meten in één monster van 50 µl van een biologische vloeistof. Statistieken omvatten het verschil tussen de groepen (actief en placebo) na 24 weken (6 maanden) in de MRSS. Er zal een beoordeling tussen groepen zijn van HAQ, ESR en CRP voor placebo in vergelijking met Gleevec. De SF36 en Health Transition Scores zullen worden vergeleken met behulp van gepaarde tests. AE's en SAE's zullen worden gekwantificeerd en vergeleken tussen placebo en actieve behandeling. PK- en PD-gegevens worden alleen geanalyseerd als er wordt gedacht aan verdere ontwikkeling van geneesmiddelen op dit gebied. Als de gegevens enig voordeel lijken aan te tonen, zal een ANOVA met herhaalde metingen worden uitgevoerd om te bepalen of er tussen groepen verschillen zijn op verschillende tijdstippen.

Raad voor toezicht op gegevensveiligheid:

Alle SAE's worden gerapporteerd aan de ethische commissie en aan Novartis. Een onafhankelijke veiligheidsraad die blind is voor de toewijzing van behandelingen, zal na 3 maanden bijeenkomen om de studievoortgang en SAE's te controleren. Er zal geen tussentijdse analyse worden uitgevoerd, omdat de studie daartoe niet is aangezet. Veiligheidsgebeurtenissen worden in alle gevallen, waar mogelijk, verzameld tot een maand na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.