Proof of Concept-forsøg med Gleevec (Imatinib) ved aktiv diffus sklerodermi

Formål:

Sklerodermi er en bindevævssygdom, der er prototypisk for fibrose med autoantistoffer og vaskulære abnormiteter, herunder vasomotorisk ustabilitet (Raynauds) i den ene ende og blodkar udslettelse i den anden (1,2). Sklerodermi forekommer hos > 2/10.000 (med tusindvis af canadiere ramt) og har ingen dokumenteret behandling til at modificere sygdommen generelt (3). Formålet med denne undersøgelse er at undersøge potentialet af Gleevec til at blive brugt som en ny terapi i behandlingen af ​​sklerodermi.

Baggrund:

Der er to undertyper af systemisk sklerodermi: diffus og begrænset (2). Begrænset hudinvolvering omfatter hudinvolvering distalt for albuer og knæ og kan omfatte nakke og ansigt, men skåner krop og proksimale ekstremiteter. Diffus sklerodermi har mere omfattende hudinvolvering inklusive trunk eller proksimale ekstremiteter og er forbundet med mere indre organinvolvering og øget dødelighed (4). For eksempel er signifikant interstitiel lungesygdom, kardiomyopati og sklerodermi nyrekrise mere almindelige ved diffus sklerodermi end begrænset. Omfanget af organinvolvering i disse områder kan korrelere med omfanget af hudinvolvering, og forværret hudinvolvering er forbundet med øget dødelighed og dårligere generel sundhedsfunktion målt ved Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulering af mål:

Forskellige signaler, der kunne nedreguleres terapeutisk ved sklerodermi, såsom PDGF, VEGF, endothelin og TGFβ, er potentielle terapeutiske mål. Hæmningen af ​​tyrosinkinase kan nedsætte cellevækst og kan være en nøglesignalmodifikator ved sklerodermi (6). Signaltransduktionsmodifikation med udvalgte mål har været meget vellykket i behandlingen af ​​nogle kræftformer, såsom brug af Gleevec ved kronisk myelocytisk leukæmi (7).

Gleevec (imatinib) er en oral tyrosinkinasehæmmer. Det bruges til behandling af CML og nogle GI-stromale tumorer med en reduktion i dødeligheden i CML. Tyrosinkinase aktiverer PDGF og TGFbeta, som er nøglesignaler i sklerodermi, så en proof of concept-undersøgelse er nødvendig for at afgøre, om der er et biologisk signal til at fortsætte i en sygdom med fibrose, såsom sklerodermi. PDGF-regulering er vigtig ved fibrotiske sygdomme ved at stimulere replikation og migration af myofibroblaster (8).

Protokol:

Forsøgspersoner med aktiv diffus sklerodermi vil blive indskrevet efter samtykke og vil modtage Gleevec 400 mg/od eller placebo. Serum- og hudbiopsier vil blive indsamlet til biomarkører. Serumprøver vil blive taget ved baseline, 3 og 6 måneder og analyseret ved ELISA/multiplexing for ændringer i profibrotiske cytokiner, herunder PDGF, VEGF, endothelin og TGFβ. Hudbiopsier vil blive taget før den første dosis og efter 6 måneder. Modificeret Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD og patient globale vurderinger vil også blive udført på tidspunkter 0, 3 og 6 måneder. SF36 og Health Transition Score vil blive udført ved 0 og 6 måneder. Biokemi for sikkerhed og betændelse vil blive udført en gang om måneden i hele forsøgets varighed.

Gleevec ved 400 mg/od eller placebo vil blive givet oralt med mad og et stort glas vand i 6 måneder. Da dette er et proof of concept og fase IIa-forsøg, vil de blive randomiseret i aktive vs. placebo-grupper i et forhold på 4:1, hvor n=20. Derfor vil 16 patienter modtage aktivt lægemiddel og 4 vil modtage placebo.

Specifikke mål:

1. Primær udfaldsmåling: ændringer i cytokinekspression i hudbiopsier og serumprøver for profibrotiske cytokiner.
2. For at bestemme forskellene mellem grupperne fra baseline til endelig hudscore på Gleevec og placebo efter 6 måneder ved hjælp af Modified Rodnan Skin Score (MRSS).
3. At sammenligne AE'er (bivirkninger) og SAE'er (alvorlige bivirkninger) mellem grupperne.
4. Sekundære mål vil være:

Sammenligning af sekundære udfaldsmålinger såsom: MD global, patient global, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomisering og blinding:

Randomiseringen vil blive stratificeret efter den nuværende brug af methotrexat. Det forventes, at størstedelen af ​​patienterne i dette forsøg ikke vil tage methotrexat på tidspunktet for randomisering, men stratificering bør balancere grupperne, hvis der er et heterogent respons. Randomiseringen vil blive udført i balancerede blokke af 5, efter stratificering ved brug af methotrexat. Apoteket vil blive ringet op og vil give medicinen og vil have randomiseringskoden. Forsøget er blændet, hvor patienten, forskningssygeplejersken, der udfører undersøgelsesprocedurer, herunder udlevering af undersøgelseslægemidlet, og lægen, der foretager udfaldsvurderingerne, alle vil være uvidende om tildeling af behandling.

Samtidig medicin:

En stabil dosis af samtidig methotrexat på op til 25 mg/uge, hvis det tolereres (po eller sc), kan fortsættes gennem hele undersøgelsen. Derudover kan folat om nødvendigt tilføjes eller øges for at mindske bivirkninger.

Al standardbehandling er tilladt undtagen de medikamenter, der er anført ovenfor. Derfor er behandling af GERD, Raynauds, digitale sår, HTN, forsinket GI-tømning, tyndtarmsovervækst, Sjogrens symptomer, gigt (ved brug af NSAID eller lavdosis prednison) tilladt. Svær PAH og svær ILD er udelukket, da der kan være forventninger om, at denne komorbiditet kan interferere med den nuværende 24-ugers behandlingsprotokol. Steroider kan øges i den sjældne chance for, at en patient udvikler en komplikation eller co-morbiditet, der kræver højere doser af steroider som en del af standardbehandling. Regelmæssigt behov for antibiotika til tyndtarmsovervækst er tilladt.

God klinisk praksis vil blive fulgt, og anden passende behandling vil ikke blive nægtet. Dette er en "tillægsbehandling" til standardbehandling. Samtidig medicin antages at blive holdt stabil gennem hele undersøgelsen. Patienter, der tager nogen form for medicin, der kan interagere med Gleevec (f. SSRI'er, TCA, trazadon, benzodiazepiner, betablokkere osv.) vil blive overvåget forsigtigt.

Da Gleevec er blevet postuleret (af en case-rapport) for at forbedre pulmonal arteriel hypertension (PAH), kan årlige ekkokardiogrammer, der udføres som en del af standardbehandling, sammenlignes mellem grupperne, der bestemmer den estimerede PAP på ekkokardiogram (9).

AE'er og SAE'er:

University of Western Ontario Ethics Committee vil godkende protokollen og eventuelle ændringer og vil blive informeret om eventuelle SAE'er som sædvanlig forskningsadfærd. Patienterne kan til enhver tid tilbagekalde samtykke eller droppe ud uden negativ indvirkning på deres fremtidige pleje. Som i ethvert forsøg vil AE'er og SAE'er blive indsamlet. SAE'er vil blive rapporteret på en fremskyndet måde til UWO's etiske komité og Novartis.

Graviditeter:

Graviditet eller far til et barn, selv om det ikke i sig selv er en alvorlig uønsket hændelse, bør også rapporteres på en form for alvorlig uønsket hændelse eller graviditetsform og følges op for at bestemme resultatet, herunder spontan eller frivillig afbrydelse, detaljer om fødslen og tilstedeværelsen af ​​eller fravær af fødselsdefekter eller medfødte abnormiteter. Ud over enhver graviditet eller far til et barn inden for 84 dage (12 uger eller 3 måneder) efter den sidste Gleevec-indtagelse skal rapporteres og registreres som en SAE.

Enhver graviditet, der opstår under undersøgelsesdeltagelsen, skal rapporteres ved hjælp af en klinisk forsøgsgraviditetsformular. For at sikre patientsikkerheden skal hver graviditet også rapporteres til Novartis inden for 24 timer efter at have fået kendskab til dens forekomst. Graviditeten bør følges op for at bestemme resultatet, herunder spontan eller frivillig afbrydelse, detaljer om fødslen og tilstedeværelsen eller fraværet af eventuelle fødselsdefekter eller medfødte abnormiteter eller komplikationer hos moderen og nyfødte.

Patienter vil blive informeret om de risici, der er forbundet med at blive gravid, mens de tager Gleevec i informationsbrevet, og kvindelige partnere for mandlige undersøgelsesdeltagere vil blive bedt om at læse og underskrive en "Gravid Partner Data Release Form", der anerkender, at de er blevet informeret om disse risici. såvel.

Afbrydelse af behandling:

Patienterne kan frit droppe ud til enhver tid. En alvorlig allergisk reaktion vil nødvendiggøre abstinenser. Hvis der er vedvarende cytopenier (WBC <2,0, Hbg < 8,0 eller Plt < 50.000) i 2 infusioner i træk, vil patienten blive seponeret. Hvis der er en WBC < 1,0 eller Hbg < 7,5 eller Plt < 10.000 på et hvilket som helst tidspunkt, vil patienten blive seponeret. Hvis der er vedvarende forhøjelser af ASAT/ALT to gange i træk, på to gange den øvre normalgrænse, vil methotrexatet blive reduceret med 5 mg/uge. Hvis stigningen fortsætter i yderligere 2 tests, vil methotrexatet blive holdt i to uger, og leverenzymerne gentages. Hvis det stadig er forhøjet, vil methotrexatet blive skåret i to, og hvis det stadig er forhøjet, og ingen anden samtidig medicin menes at forårsage forhøjelsen, vil patienten blive trukket tilbage.

Prøvestørrelse:

Denne undersøgelse er et pilotprojekt og forventes ikke at have tilstrækkelig kraft til at have en statistisk signifikant forskel på hudscore mellem grupperne. Virkningerne på fibrose og andre mediatorer i serum- og vævsprøver kan dog være med til at afgøre, om et større forsøg skal være "go" eller "no go".

Analyse:

Dette vil være en modificeret intention to treat-analyse, hvor enhver patient, der modtager mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet, vil blive analyseret, og for frafald vil den sidste observation blive videreført (LOCF). Den primære udfaldsmåling vil være ændringer i profibrotisk cytokinekspression i serum- og urinprøver og hudbiopsier. Multipleksing vil blive brugt til at måle op til 30 analytter af interesse i en 50 ul prøve af enhver biologisk væske. Statistikken vil inkludere forskellen mellem grupper (aktiv og placebo) efter 24 uger (6 måneder) i MRSS. Der vil være en mellem grupper vurdering af HAQ, ESR og CRP for placebo sammenlignet med Gleevec. SF36 og Health Transition Scores vil blive sammenlignet ved hjælp af parrede tests. AE'er og SAE'er vil blive kvantificeret og sammenlignet mellem placebo og aktiv behandling. PK- og PD-data vil kun blive analyseret, hvis der er en tanke om fortsat lægemiddeludvikling på dette område. Hvis dataene ser ud til at vise en vis fordel, vil der blive foretaget en gentagen måling ANOVA for at afgøre, om der er forskelle mellem grupperne på forskellige tidspunkter.

Datasikkerhedsovervågningsråd:

Alle SAE'er vil blive rapporteret til den etiske komité og til Novartis. Et uafhængigt sikkerhedsråd, der er blindet for behandlingstildeling, mødes efter 3 måneder for at overvåge studiefremskridt og SAE'er. Der vil ikke være nogen foreløbig analyse, da undersøgelsen ikke har magt til at udføre en sådan. Sikkerhedshændelser vil blive indsamlet indtil en måned efter seponering af undersøgelseslægemidlet i alle tilfælde, hvor det er muligt.