Proof of Concept-forsøk med Gleevec (Imatinib) ved aktiv diffus sklerodermi

Hensikt:

Sklerodermi er en bindevevssykdom som er prototypisk for fibrose med autoantistoffer og vaskulære abnormiteter inkludert vasomotorisk ustabilitet (Raynauds) i den ene enden og blodkar obliterasjon i den andre (1,2). Sklerodermi forekommer hos > 2/10 000 (med tusenvis av kanadiere rammet) og har ingen påvist behandling for å modifisere sykdommen totalt sett (3). Formålet med denne studien er å undersøke potensialet til Gleevec for å bli brukt som en ny terapi i behandlingen av sklerodermi.

Bakgrunn:

Det er to undertyper av systemisk sklerodermi: diffus og begrenset (2). Begrenset hudinvolvering inkluderer hudinvolvering distalt for albuer og knær og kan omfatte nakke og ansikt, men skåner bagasjerommet og proksimale ekstremiteter. Diffus sklerodermi har mer omfattende hudinvolvering inkludert trunk eller proksimale ekstremiteter og er assosiert med mer indre organinvolvering og økt dødelighet (4). For eksempel er signifikant interstitiell lungesykdom, kardiomyopati og sklerodermi nyrekrise mer vanlig ved diffus sklerodermi enn begrenset. Omfanget av organinvolvering i disse områdene kan korrelere med omfanget av hudinvolvering og forverret hudinvolvering er assosiert med økt dødelighet og dårligere generell helsefunksjon målt ved Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulering av mål:

Ulike signaler som kan nedreguleres terapeutisk ved sklerodermi som PDGF, VEGF, endotelin og TGFβ er potensielle terapeutiske mål. Hemming av tyrosinkinase kan redusere cellevekst og kan være en nøkkelsignalmodifikator ved sklerodermi (6). Signaltransduksjonsmodifikasjon med utvalgte mål har vært svært vellykket i behandlingen av enkelte kreftformer, for eksempel ved bruk av Gleevec ved kronisk myelocytisk leukemi (7).

Gleevec (imatinib) er en oral tyrosinkinasehemmer. Det brukes i behandlingen av KML og noen GI-stromale svulster, med en reduksjon i dødelighet ved KML. Tyrosinkinase aktiverer PDGF og TGFbeta, som er nøkkelsignaler i sklerodermi, så en proof of concept-studie er nødvendig for å avgjøre om det er et biologisk signal for å fortsette i en sykdom med fibrose som sklerodermi. PDGF-regulering er viktig ved fibrotiske sykdommer ved å stimulere replikasjon og migrasjon av myofibroblaster (8).

Protokoll:

Pasienter med aktiv diffus sklerodermi vil bli registrert etter samtykke og vil motta Gleevec 400 mg/dag eller placebo. Serum og hudbiopsier vil bli samlet inn for biomarkører. Serumprøver vil bli tatt ved baseline, 3 og 6 måneder og analysert ved ELISA/multipleksing for endringer i profibrotiske cytokiner inkludert PDGF, VEGF, endotelin og TGFβ. Hudbiopsier vil bli tatt før første dose og etter 6 måneder. Modifisert Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD og pasientens globale vurderinger vil også bli gjort på tidspunktene 0, 3 og 6 måneder. SF36 og Health Transition Score vil bli gjort ved 0 og 6 måneder. Biokjemi for sikkerhet og betennelse vil bli utført en gang i måneden i løpet av forsøket.

Gleevec ved 400 mg/od eller placebo gis oralt med mat og et stort glass vann i 6 måneder. Siden dette er et proof of concept og fase IIa-studie, vil de randomiseres til aktive kontra placebogrupper i forholdet 4:1, hvor n=20. Derfor vil 16 pasienter få aktivt medikament og 4 vil få placebo.

Spesifikke mål:

1. Primær utfallsmåling: endringer i cytokinuttrykk i hudbiopsier og serumprøver for profibrotiske cytokiner.
2. For å bestemme forskjellene mellom grupper fra baseline til endelig hudscore på Gleevec og placebo etter 6 måneder ved å bruke Modified Rodnan Skin Score (MRSS).
3. For å sammenligne AE (bivirkninger) og SAE (alvorlige bivirkninger) mellom gruppene.
4. Sekundære mål vil være:

Sammenligning av sekundære utfallsmålinger som: MD global, pasient global, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomisering og blinding:

Randomiseringen vil bli stratifisert etter nåværende bruk av metotreksat. Det forventes at flertallet av pasientene i denne studien ikke vil ta metotreksat på tidspunktet for randomisering, men stratifisering bør balansere gruppene hvis det er en heterogen respons. Randomiseringen vil bli gjort i balanserte blokker på 5, etter stratifisering ved bruk av metotreksat. Apoteket vil bli oppringt og vil gi medisinen og vil ha randomiseringskoden. Forsøket er blindet der pasienten, forskningssykepleieren som utfører studieprosedyrer, inkludert utlevering av studiemedikamentet, og legen som foretar utfallsvurderingene ikke vil være klar over tildeling av behandling.

Samtidig medisinering:

Stabil dose samtidig metotreksat på opptil 25 mg/uke hvis tolerert (po eller sc) kan fortsettes gjennom hele studien. I tillegg, om nødvendig, kan folat tilsettes eller økes for å redusere bivirkninger.

All standard omsorg er tillatt bortsett fra medisinene som er oppført ovenfor. Derfor er behandling for GERD, Raynauds, digitale sår, HTN, forsinket GI-tømming, tynntarmovervekst, Sjogrens symptomer, leddgikt (ved bruk av NSAIDs eller lavdose prednison) tillatt. Alvorlig PAH og alvorlig ILD er ekskludert da det kan være forventninger om at denne komorbiditeten kan forstyrre gjeldende 24-ukers behandlingsprotokoll. Steroider kan økes i den sjeldne sjansen for at en pasient utvikler en komplikasjon eller komorbiditet som krever høyere doser av steroider som en del av standardbehandling. Regelmessig behov for antibiotika for tynntarmsovervekst er tillatt.

God klinisk praksis vil bli fulgt og annen passende behandling vil ikke bli nektet. Dette er en "tilleggsbehandling" til standardbehandling. Samtidig medisinering vil antas å holdes stabil gjennom hele studien. Pasienter som tar medisiner som kan interagere med Gleevec (f. SSRI, TCA, trazadon, benzodiazepiner, betablokkere, etc.) vil overvåkes nøye.

Siden Gleevec har blitt postulert (av en kasusrapport) for å forbedre pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), kan årlige ekkokardiogrammer som er utført som en del av standardbehandling sammenlignes mellom gruppene som bestemmer estimert PAP på ekkokardiogram (9).

AE og SAE:

University of Western Ontario Ethics Committee vil godkjenne protokollen og eventuelle endringer og vil bli informert om eventuelle SAE-er i henhold til vanlig forskningsoppførsel. Pasientene står fritt til å trekke tilbake samtykke eller droppe ut når som helst uten negativ innvirkning på deres fremtidige behandling. Som per prøve, vil AE og SAE bli samlet inn. SAE-er vil bli rapportert på en rask måte til UWOs etiske komité og Novartis.

Graviditeter:

Graviditet eller far til et barn, selv om det ikke i seg selv er en alvorlig bivirkning, bør også rapporteres på en alvorlig bivirkningsform eller graviditetsform og følges opp for å bestemme utfallet, inkludert spontan eller frivillig avslutning, detaljer om fødsel og tilstedeværelse eller fravær av fødselsskader eller medfødte abnormiteter. I tillegg til eventuell graviditet eller far til et barn innen 84 dager (12 uker eller 3 måneder) etter siste Gleevec-inntak, må rapporteres og registreres som en SAE.

Enhver graviditet som oppstår under studiedeltakelsen bør rapporteres ved hjelp av et klinisk utprøvings-graviditetsskjema. For å ivareta pasientsikkerheten må hver graviditet også rapporteres til Novartis innen 24 timer etter at man har fått vite om at det har skjedd. Graviditeten bør følges opp for å bestemme utfallet, inkludert spontan eller frivillig avslutning, detaljer om fødsel og tilstedeværelse eller fravær av fødselsdefekter eller medfødte abnormiteter eller komplikasjoner hos mor og nyfødte.

Pasienter vil bli informert om risikoen forbundet med å bli gravid mens de tar Gleevec i informasjonsbrevet, og kvinnelige partnere til mannlige studiedeltakere vil bli bedt om å lese og signere et "Pregnant Partner Data Release Form" som bekrefter at de har blitt informert om disse risikoene også.

Seponering av behandling:

Pasientene står fritt til å droppe ut når som helst. En alvorlig allergisk reaksjon vil nødvendiggjøre seponering. Hvis det er vedvarende cytopenier (WBC <2,0, Hbg < 8,0 eller Plt < 50 000) for 2 infusjoner på rad, vil pasienten bli trukket tilbake. Hvis det til enhver tid er en WBC < 1,0 eller Hbg < 7,5 eller Plt < 10 000, vil pasienten bli trukket tilbake. Hvis det er vedvarende økninger av ASAT/ALT to ganger på rad, på to ganger øvre normalgrense, vil metotreksatet reduseres med 5 mg/uke. Hvis forhøyelsen vedvarer i ytterligere 2 tester, vil metotreksatet holdes i to uker og leverenzymene gjentas. Hvis det fortsatt er forhøyet, vil metotreksatet bli kuttet i to, og hvis det fortsatt er forhøyet og ingen andre samtidige medisiner antas å forårsake forhøyelsen, vil pasienten bli trukket tilbake.

Eksempelstørrelse:

Denne studien er en pilot og forventes ikke å ha nok kraft til å ha en statistisk signifikant forskjell mellom grupper på hudscore. Effekten på fibrose og andre mediatorer i serum- og vevsprøver kan imidlertid bidra til å avgjøre om en større studie skal være "go" eller "no go".

Analyse:

Dette vil være en modifisert intent-to-treat-analyse, hvor enhver pasient som får minst én dose av studiemedikamentet vil bli analysert, og for frafall vil den siste observasjonen bli videreført (LOCF). Den primære utfallsmålingen vil være endringer i profibrotisk cytokinekspresjon i serum- og urinprøver og hudbiopsier. Multipleksing vil bli brukt til å måle opptil 30 analytter av interesse i en 50 ul prøve av enhver biologisk væske. Statistikken vil inkludere forskjellen mellom grupper (aktiv og placebo) ved 24 uker (6 måneder) i MRSS. Det vil være en mellom grupper vurdering av HAQ, ESR og CRP for placebo sammenlignet med Gleevec. SF36 og Health Transition Scores vil bli sammenlignet ved hjelp av parede tester. AE og SAE vil bli kvantifisert og sammenlignet mellom placebo og aktiv behandling. PK- og PD-data vil kun bli analysert dersom det er en tanke om å fortsette medikamentutviklingen på dette området. Hvis dataene ser ut til å vise en viss fordel, vil en gjentatt ANOVA bli utført for å avgjøre om det er forskjeller mellom grupper på forskjellige tidspunkter.

Overvåkingspanel for datasikkerhet:

Alle SAE-er vil bli rapportert til Etikkkomiteen og til Novartis. Et uavhengig sikkerhetsstyre som er blindet for behandlingstildeling vil møte etter 3 måneder for å overvåke studiefremgang og SAE. Det vil ikke være noen foreløpig analyse, da studien ikke er drevet til å gjøre en. Sikkerhetshendelser vil bli samlet inn til en måned etter seponering av studiemedisin i alle tilfeller der det er mulig.