Gleevecin (imatinibi) konseptikoe aktiivisessa diffuusissa sklerodermassa

Tarkoitus:

Skleroderma on sidekudossairaus, joka on prototyyppinen fibroosille, jossa on autovasta-aineita ja verisuonten poikkeavuuksia, mukaan lukien vasomotorinen epävakaus (Raynaud's) toisessa päässä ja verisuonten häviäminen toisessa (1, 2). Sklerodermaa esiintyy yli 2/10 000:lla (sairaita tuhansia kanadalaisia), eikä sillä ole todistettua hoitoa, joka muuttaisi sairautta kokonaisuudessaan (3). Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia Gleevecin mahdollisuuksia käyttää uudenlaisena terapiana skleroderman hoidossa.

Tausta:

Systeemistä sklerodermaa on kaksi alatyyppiä: diffuusi ja rajoitettu (2). Rajoitettu ihovaurio sisältää kyynärpäistä ja polvista distaalisen ihon, ja se voi sisältää kaulan ja kasvojen, mutta säästää vartaloa ja proksimaalisia raajoja. Diffuusi skleroderma vaikuttaa laajemmin ihoon, mukaan lukien vartalon tai proksimaaliset raajat, ja siihen liittyy enemmän sisäelinten vaurioita ja lisääntynyt kuolleisuus (4). Esimerkiksi merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus, kardiomyopatia ja skleroderma munuaiskriisi ovat yleisempiä diffuusissa sklerodermassa kuin rajoitettuja. Elinten osallistumisen laajuus näillä alueilla voi korreloida ihovaurion laajuuden kanssa, ja ihovaurion paheneminen liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja huonompaan yleiseen terveydentilaan terveysarviointikyselyllä (HAQ) mitattuna (5).

Tavoitteen muotoilu:

Erilaiset signaalit, joita voitaisiin terapeuttisesti säädellä sklerodermassa, kuten PDGF, VEGF, endoteliini ja TGFp, ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita. Tyrosiinikinaasin esto voi vähentää solujen kasvua ja se voi olla keskeinen signaalin modifioija sklerodermassa (6). Signaalinsiirron modifiointi valituilla kohteilla on ollut erittäin onnistunut joidenkin syöpien hoidossa, kuten Gleevecin käyttö kroonisessa myelosyyttisessä leukemiassa (7).

Gleevec (imatinibi) on suun kautta otettava tyrosiinikinaasin estäjä. Sitä käytetään KML:n ja joidenkin maha-suolikanavan stroomakasvaimien hoidossa, mikä vähentää KML:n kuolleisuutta. Tyrosiinikinaasi aktivoi PDGF:n ja TGFbetaa, jotka ovat keskeisiä signaaleja sklerodermassa, joten konseptitutkimuksen todisteita tarvitaan sen määrittämiseksi, onko olemassa biologista signaalia fibroositaudin, kuten skleroderman, etenemiselle. PDGF-säätely on tärkeä fibroottisissa sairauksissa stimuloimalla myofibroblastien replikaatiota ja migraatiota (8).

Protokolla:

Potilaat, joilla on aktiivinen diffuusi skleroderma, otetaan mukaan suostumuksensa jälkeen, ja he saavat Gleevecia 400 mg/od tai lumelääkettä. Seerumi- ja ihobiopsiat kerätään biomarkkereita varten. Seeruminäytteet otetaan lähtötilanteessa 3 ja 6 kuukauden kuluttua ja analysoidaan ELISA:lla/multipleksoinnilla muutosten varalta profibroottisissa sytokiineissa, mukaan lukien PDGF, VEGF, endoteliini ja TGFp. Ihobiopsiat otetaan ennen ensimmäistä annosta ja 6 kuukauden kuluttua. Modified Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD ja potilaan yleisarvioinnit tehdään myös 0, 3 ja 6 kuukauden välein. SF36 ja Health Transition Score tehdään 0 ja 6 kuukauden kohdalla. Turvallisuus- ja tulehdusbiokemia tehdään kerran kuukaudessa kokeen ajan.

Gleevecia annoksella 400 mg/od tai lumelääkettä annetaan suun kautta ruoan ja suuren vesilasillisen kanssa 6 kuukauden ajan. Koska tämä on todiste konseptista ja vaiheen IIa kokeesta, ne satunnaistetaan aktiivisiin vs. lumelääkeryhmiin suhteessa 4:1, jossa n = 20. Siksi 16 potilasta saa aktiivista lääkettä ja 4 lumelääkettä.

Erityiset tavoitteet:

1. Ensisijainen tulosmittaus: muutokset sytokiinien ilmentymisessä ihobiopsioissa ja seeruminäytteissä profibroottisten sytokiinien osalta.
2. Määrittää ryhmien väliset erot lähtötilanteesta lopulliseen ihopistemäärään Gleevecillä ja lumelääkkeellä 6 kuukauden kohdalla käyttämällä modifioitua Rodnan-ihopistettä (MRSS).
3. Vertaa AE (haittatapahtumat) ja SAE (vakavia haittavaikutuksia) ryhmien välillä.
4. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat:

Vertaamalla toissijaisia ​​tulosmittauksia, kuten: MD globaali, potilaan globaali, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Satunnaistaminen ja sokaisu:

Satunnaistaminen ositetaan nykyisen metotreksaatin käytön mukaan. On odotettavissa, että suurin osa tämän tutkimuksen potilaista ei käytä metotreksaattia satunnaistamisen aikana, mutta osituksen pitäisi tasapainottaa ryhmät, jos vaste on heterogeeninen. Satunnaistaminen tehdään tasapainotetuissa 5:n lohkoissa metotreksaatilla tehdyn kerrostuksen jälkeen. Apteekki soittaa ja toimittaa lääkkeet ja saa satunnaiskoodin. Kokeilu on sokkoutettu, jos potilas, tutkimussairaanhoitaja, joka suorittaa tutkimustoimenpiteitä, mukaan lukien tutkimuslääkkeen annostelu, ja lääkäri, joka tekee tulosarvioinnin, eivät ole tietoisia hoidon kohdentamisesta.

Samanaikaiset lääkkeet:

Vakaa samanaikainen metotreksaattiannos 25 mg/viikko, jos se siedetään (po tai sc), voidaan jatkaa koko tutkimuksen ajan. Lisäksi folaattia voidaan tarvittaessa lisätä tai lisätä sivuvaikutusten vähentämiseksi.

Kaikki normaalihoito on sallittua paitsi yllä luetellut lääkkeet. Siten GERD:n, Raynaudin, sormihaavojen, HTN:n, viivästyneen maha-suolikanavan tyhjentymisen, ohutsuolen liikakasvun, Sjogrenin oireiden, niveltulehduksen hoito (NSAID-lääkkeillä tai pieniannoksisella prednisonia) on sallittu. Vaikea PAH ja vaikea ILD on suljettu pois, koska voidaan olettaa, että tämä samanaikainen sairaus saattaa häiritä nykyistä 24 viikon hoitoa. Steroideja voidaan lisätä siinä harvinaisessa mahdollisuudessa, että potilaalle kehittyy komplikaatio tai samanaikainen sairaus, joka vaatii suurempia steroidiannoksia osana tavanomaista hoitoa. Säännöllinen antibioottien tarve ohutsuolen liikakasvuun on sallittu.

Hyvää kliinistä käytäntöä noudatetaan, eikä muuta asianmukaista hoitoa kielletä. Tämä on "lisähoito" tavanomaiseen hoitoon. Samanaikaisten lääkkeiden oletetaan pysyvän vakaina koko tutkimuksen ajan. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla voi olla yhteisvaikutuksia Gleevecin kanssa (esim. SSRI-lääkkeitä, TCA:ta, tratsadonia, bentsodiatsepiinia, beetasalpaajia jne.) seurataan varoen.

Koska Gleevecin on oletettu (tapausraportin mukaan) parantavan keuhkoverenpainetautia (PAH), vuosittaisia ​​kaikututkimuksia, jotka tehdään osana tavanomaista hoitoa, voidaan verrata ryhmien välillä, jotka määrittävät arvioidun PAP:n kaikukardiogrammissa (9).

AE ja SAE:

Länsi-Ontarion yliopiston eettinen komitea hyväksyy protokollan ja sen muutokset ja saa tiedon kaikista vakavista haitoista tavanomaisen tutkimusmenettelyn mukaisesti. Potilaat voivat peruuttaa suostumuksensa tai keskeyttää hoidon milloin tahansa ilman haitallista vaikutusta heidän tulevaan hoitoonsa. Kaikkien kokeiden tapaan AE- ja SAE-tapahtumat kerätään. SAE-tapauksista ilmoitetaan nopeasti UWO:n eettiselle komitealle ja Novartikselle.

Raskaudet:

Raskaus tai lapsen syntyminen, vaikka se ei sinänsä ole vakava haittatapahtuma, olisi raportoitava myös vakavasta haittatapahtumasta tai raskausmuodosta, ja sitä on seurattava lopputuloksen määrittämiseksi, mukaan lukien spontaani tai vapaaehtoinen keskeytys, syntymän tiedot ja synnynnäisten epämuodostumien tai epämuodostumien puuttuminen. Mahdollisen raskauden tai lapsen syntymisen lisäksi 84 päivän (12 viikon tai 3 kuukauden) sisällä viimeisestä Gleevecin ottamisesta on raportoitava ja kirjattava SAE:ksi.

Kaikki tutkimukseen osallistumisen aikana ilmenevät raskaudet tulee ilmoittaa käyttämällä kliinisen tutkimuksen raskauslomaketta. Potilasturvallisuuden takaamiseksi jokaisesta raskaudesta on myös ilmoitettava Novartikselle 24 tunnin kuluessa siitä, kun raskaudesta on saatu tieto. Raskautta tulee seurata lopputuloksen määrittämiseksi, mukaan lukien spontaani tai vapaaehtoinen keskeytys, syntymän yksityiskohdat ja syntymävikojen tai synnynnäisten poikkeavuuksien tai äidin ja vastasyntyneen komplikaatioiden olemassaolo tai puuttuminen.

Potilaille kerrotaan riskeistä, jotka liittyvät raskaaksi tulemiseen Gleevecin käytön aikana, ja tutkimukseen osallistuneiden miespuolisten kumppanien tulee lukea ja allekirjoittaa "Raskaana olevan kumppanin tietojen luovutuslomake", jossa vahvistetaan, että heille on tiedotettu näistä riskeistä. yhtä hyvin.

Hoidon lopettaminen:

Potilaat voivat keskeyttää poistumisen milloin tahansa. Vaikea allerginen reaktio vaatii lopettamisen. Jos sytopeniat ovat pitkiä (WBC < 2,0, Hbg < 8,0 tai Plt < 50 000) kahdessa peräkkäisessä infuusiossa, potilas vedetään pois. Jos valkosoluarvo < 1,0 tai Hbg < 7,5 tai Plt < 10 000 milloin tahansa, potilas vedetään pois. Jos ASAT/ALAT-arvot kohoavat jatkuvasti kahdesti peräkkäin, kaksi kertaa normaalin ylärajaan verrattuna, metotreksaattia pienennetään 5 mg/viikko. Jos nousu jatkuu vielä 2 testiä, metotreksaattia pidetään kahden viikon ajan ja maksaentsyymit toistetaan. Jos se on edelleen kohonnut, metotreksaatti leikataan puoleen ja jos se on edelleen kohonnut eikä muiden samanaikaisten lääkkeiden uskota aiheuttavan nousua, potilas vedetään pois.

Otoskoko:

Tämä tutkimus on pilotti, eikä sillä odoteta olevan tarpeeksi tehoa, jotta ryhmien välinen ero ihopisteissä olisi tilastollisesti merkitsevä. Vaikutukset fibroosiin ja muihin välittäjäaineisiin seerumi- ja kudosnäytteissä voivat kuitenkin auttaa määrittämään, pitäisikö suuremman tutkimuksen olla "go" vai "no go".

Analyysi:

Tämä on modifioitu hoitotarkoitusanalyysi, jossa jokainen potilas, joka saa vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä, analysoidaan ja keskeyttäneiden osalta viimeinen havainto viedään eteenpäin (LOCF). Ensisijainen tulosmittaus on muutokset profibroottisten sytokiinien ilmentymisessä seerumi- ja virtsanäytteissä ja ihobiopsioissa. Multipleksointia käytetään mittaamaan jopa 30 kiinnostavaa analyyttiä yhdessä 50 ul:n näytteessä mitä tahansa biologista nestettä. Tilastot sisältävät ryhmien välisen eron (aktiivinen ja lumelääke) 24 viikon (6 kuukauden) kohdalla MRSS:ssä. HAQ-, ESR- ja CRP-arvot arvioidaan ryhmien välillä lumelääkkeelle verrattuna Gleeveciin. SF36- ja Health Transition Scores -pisteitä verrataan paritesteillä. AE ja SAE kvantifioidaan ja niitä verrataan lumelääkkeen ja aktiivisen hoidon välillä. PK- ja PD-tiedot analysoidaan vain, jos tällä alueella harkitaan lääkekehityksen jatkamista. Jos tiedot näyttävät osoittavan jotakin hyötyä, suoritetaan toistuva mittaus-ANOVA sen määrittämiseksi, onko ryhmien välillä eroja eri ajankohtina.

Tietoturvallisuuden valvontalautakunta:

Kaikista SAE-tapauksista raportoidaan eettiselle toimikunnalle ja Novartikselle. Hoidon jakamisesta sokeutunut riippumaton turvallisuuslautakunta kokoontuu kolmen kuukauden kuluttua seuraamaan tutkimuksen edistymistä ja vakavia haittavaikutuksia. Välianalyysiä ei tehdä, koska tutkimuksella ei ole valtuuksia tehdä sellaista. Turvallisuustapahtumia kerätään aina kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen aina kun mahdollista.