Dowód koncepcji Trial of Gleevec (Imatinib) w aktywnej rozlanej twardzinie skóry

Zamiar:

Twardzina jest chorobą tkanki łącznej, która jest prototypowa dla zwłóknienia z autoprzeciwciałami i nieprawidłowościami naczyniowymi, w tym niestabilnością naczynioruchową (Raynauda) na jednym końcu i zatarciem naczyń krwionośnych na drugim (1,2). Twardzina występuje u > 2/10 000 (dotyczy tysięcy Kanadyjczyków) i nie ma sprawdzonej terapii, która ogólnie modyfikuje chorobę (3). Celem tego badania jest zbadanie potencjału Gleevec do zastosowania jako nowej terapii w leczeniu twardziny skóry.

Tło:

Istnieją dwa podtypy twardziny układowej: rozlana i ograniczona (2). Ograniczone zajęcie skóry obejmuje zajęcie skóry dystalnie od łokci i kolan oraz może obejmować szyję i twarz, ale oszczędza tułów i bliższe kończyny. Twardzina rozlana ma bardziej rozległe zajęcie skóry, w tym tułów lub proksymalne kończyny i wiąże się z większym zajęciem narządów wewnętrznych i zwiększoną śmiertelnością (4). Na przykład znaczna śródmiąższowa choroba płuc, kardiomiopatia i twardzinowy przełom nerkowy są częstsze w twardzinie rozlanej niż ograniczonej. Stopień zajęcia narządów w tych obszarach może korelować z zakresem zajęcia skóry, a pogorszenie zajęcia skóry wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i gorszym ogólnym stanem zdrowia mierzonym za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ) (5).

Sformułowanie celu:

Potencjalnymi celami terapeutycznymi są różne sygnały, które można terapeutycznie obniżyć w twardzinie skóry, takie jak PDGF, VEGF, endotelina i TGFβ. Hamowanie kinazy tyrozynowej może zmniejszać wzrost komórek i może być kluczowym modyfikatorem sygnału w twardzinie skóry (6). Modyfikacja transdukcji sygnału z wybranymi celami była bardzo skuteczna w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak stosowanie Gleevec w przewlekłej białaczce szpikowej (7).

Gleevec (imatynib) jest doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej. Jest stosowany w leczeniu CML i niektórych nowotworów podścieliska przewodu pokarmowego, zmniejszając śmiertelność w CML. Kinaza tyrozynowa aktywuje PDGF i TGFbeta, które są kluczowymi sygnałami w twardzinie skóry, dlatego potrzebne jest badanie typu „proof of concept”, aby określić, czy istnieje biologiczny sygnał do kontynuowania choroby zwłóknieniowej, takiej jak twardzina skóry. Regulacja PDGF jest ważna w chorobach zwłóknieniowych poprzez stymulowanie replikacji i migracji miofibroblastów (8).

Protokół:

Pacjenci z aktywną twardziną rozlaną zostaną włączeni po wyrażeniu zgody i otrzymają Gleevec 400 mg/dobę lub placebo. Zostaną pobrane biopsje surowicy i skóry pod kątem biomarkerów. Próbki surowicy będą pobierane na linii podstawowej, 3 i 6 miesięcy i analizowane za pomocą testu ELISA/multipleksowania pod kątem zmian w cytokinach profibrotycznych, w tym PDGF, VEGF, endotelinie i TGFβ. Biopsje skóry zostaną wykonane przed podaniem pierwszej dawki i po 6 miesiącach. Zmodyfikowana ocena skóry Rodnana (MRSS), kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ), MD i ogólna ocena pacjenta zostaną również wykonane w czasie 0, 3 i 6 miesięcy. SF36 i Health Transition Score zostaną wykonane w 0 i 6 miesiącu. Biochemia pod kątem bezpieczeństwa i stanu zapalnego będzie wykonywana raz w miesiącu przez cały czas trwania badania.

Gleevec w dawce 400 mg/dobę lub placebo będzie podawany doustnie z jedzeniem i dużą szklanką wody przez 6 miesięcy. Ponieważ jest to weryfikacja koncepcji i badanie fazy IIa, zostaną oni losowo przydzieleni do grup aktywnych vs. placebo w stosunku 4:1, gdzie n=20. Dlatego 16 pacjentów otrzyma aktywny lek, a 4 placebo.

Cele szczegółowe:

1. Podstawowy pomiar wyników: zmiany w ekspresji cytokin w biopsjach skóry i próbkach surowicy pod kątem cytokin profibrotycznych.
2. Aby określić różnice między grupami od wartości początkowej do ostatecznej oceny skóry na Gleevec i placebo po 6 miesiącach, stosując Zmodyfikowaną Skalę Skóry Rodnana (MRSS).
3. Aby porównać AE (zdarzenia niepożądane) i SAE (poważne zdarzenia niepożądane) między grupami.
4. Celami drugorzędnymi będą:

Porównywanie drugorzędowych pomiarów wyników, takich jak: globalny MD, globalny pacjent, HAQ, SF36, zmiana stanu zdrowia, OB, CRP.

Randomizacja i zaślepienie:

Randomizacja zostanie podzielona na straty według aktualnego stosowania metotreksatu. Przewiduje się, że większość pacjentów biorących udział w tym badaniu nie będzie przyjmować metotreksatu w czasie randomizacji, ale stratyfikacja powinna zrównoważyć grupy, jeśli występuje niejednorodna odpowiedź. Randomizacja zostanie przeprowadzona w zrównoważonych blokach po 5, po stratyfikacji przez zastosowanie metotreksatu. Apteka zostanie wezwana i dostarczy lek oraz otrzyma kod randomizacji. Badanie jest zaślepione, gdy pacjent, pielęgniarka przeprowadzająca badania, w tym wydająca badany lek, oraz lekarz dokonujący oceny wyników nie będą świadomi przydziału leczenia.

Leki towarzyszące:

Równoczesne podawanie metotreksatu w stabilnej dawce do 25 mg/tydzień, jeśli jest tolerowane (po lub sc), może być kontynuowane przez cały okres badania. Ponadto, jeśli to konieczne, można dodać lub zwiększyć kwas foliowy, aby zmniejszyć skutki uboczne.

Dozwolone są wszystkie standardowe zabiegi z wyjątkiem leków wymienionych powyżej. Tak więc dozwolone jest leczenie GERD, choroby Raynauda, ​​owrzodzeń palców, nadciśnienia tętniczego, opóźnionego opróżniania przewodu pokarmowego, przerostu jelita cienkiego, objawów Sjögrena, zapalenia stawów (za pomocą NLPZ lub prednizonu w małej dawce). Ciężkie PAH i ciężka ILD są wykluczone, ponieważ można oczekiwać, że ta choroba współistniejąca może zakłócać obecny 24-tygodniowy protokół leczenia. Steroidy można zwiększyć w rzadkich przypadkach, gdy u pacjenta rozwinie się powikłanie lub choroba współistniejąca, które wymagają wyższych dawek steroidów w ramach standardowej opieki. Dozwolone jest regularne przyjmowanie antybiotyków w przypadku przerostu jelita cienkiego.

Przestrzegana będzie dobra praktyka kliniczna i nie zostanie odmówiona inna odpowiednia terapia. Jest to zabieg „dodatkowy” do standardowej opieki. Zakłada się, że przyjmowane jednocześnie leki będą utrzymywane na stałym poziomie przez cały czas trwania badania. Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki, które mogą wchodzić w interakcje z lekiem Gleevec (np. SSRI, TCA, trazadon, benzodiazepiny, beta-blokery itp.) będą uważnie monitorowane.

Ponieważ Gleevec został postulowany (w opisie przypadku) w celu poprawy tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), coroczne echokardiogramy wykonywane w ramach standardowej opieki mogą być porównywane między grupami określającymi szacunkowe PAP na echokardiogramie (9).

AE i SAE:

Komisja Etyki Uniwersytetu Zachodniego Ontario zatwierdzi protokół i wszelkie poprawki oraz zostanie poinformowana o wszelkich SAE zgodnie ze zwykłym postępowaniem badawczym. Pacjenci mogą wycofać zgodę lub zrezygnować w dowolnym momencie bez negatywnego wpływu na ich przyszłą opiekę. Jak w przypadku każdej próby, zbierane będą AE i SAE. SAE będą zgłaszane w trybie przyspieszonym do Komisji Etyki UWO i firmy Novartis.

Ciąże:

Ciąża lub ojcostwo dziecka, chociaż samo w sobie nie jest poważnym zdarzeniem niepożądanym, powinno być również zgłaszane na formularzu poważnego zdarzenia niepożądanego lub formularzu dotyczącym ciąży i powinno być monitorowane w celu ustalenia wyniku, w tym samoistnego lub dobrowolnego przerwania ciąży, szczegółów porodu oraz obecności lub brak jakichkolwiek wad wrodzonych lub wad wrodzonych. Oprócz każdej ciąży lub ojcostwa dziecka w ciągu 84 dni (12 tygodni lub 3 miesięcy) po ostatnim przyjęciu produktu Gleevec należy zgłosić i zarejestrować jako SAE.

Każdą ciążę, która wystąpi podczas udziału w badaniu, należy zgłaszać za pomocą formularza ciąży w badaniu klinicznym. W trosce o bezpieczeństwo pacjentek, każda ciąża musi być również zgłoszona firmie Novartis w ciągu 24 godzin od uzyskania informacji o jej zajściu. Ciąża powinna być monitorowana w celu ustalenia wyniku, w tym samoistnego lub dobrowolnego przerwania ciąży, szczegółów porodu oraz obecności lub braku jakichkolwiek wad wrodzonych lub wad wrodzonych lub powikłań u matki i noworodka.

Pacjentki zostaną poinformowane o ryzyku związanym z zajściem w ciążę podczas przyjmowania leku Gleevec w liście informacyjnym, a partnerki uczestników badania będą musiały przeczytać i podpisać „Formularz udostępnienia danych partnera w ciąży”, potwierdzając, że zostały poinformowane o tym ryzyku również.

Przerwanie leczenia:

Pacjenci mogą w każdej chwili zrezygnować. Ciężka reakcja alergiczna będzie wymagać wycofania. W przypadku utrzymywania się cytopenii (WBC <2,0, Hbg <8,0 lub Plt <50 000) przez 2 infuzje z rzędu, pacjent zostanie wycofany. Jeśli WBC < 1,0 lub Hbg < 7,5 lub Plt < 10 000 w dowolnym momencie, pacjent zostanie wycofany. Jeśli dwa razy z rzędu utrzymuje się podwyższenie AST/ALT, dwukrotnie przekraczające górną granicę normy, wówczas dawkę metotreksatu należy zmniejszyć o 5 mg/tydzień. Jeśli podwyższenie utrzyma się przez kolejne 2 testy, metotreksat zostanie wstrzymany na dwa tygodnie, a enzymy wątrobowe powtórzone. Jeśli nadal jest podwyższone, metotreksat zostanie zmniejszony o połowę, a jeśli nadal podwyższone i nie uważa się, że inne towarzyszące leki powodują podwyższenie, pacjent zostanie wycofany.

Wielkość próbki:

To badanie jest pilotażowe i nie oczekuje się, że będzie miało wystarczającą moc, aby uzyskać statystycznie istotną różnicę między grupami w ocenie skóry. Jednak wpływ na zwłóknienie i inne mediatory w próbkach surowicy i tkanek może pomóc w ustaleniu, czy większa próba powinna się odbyć, czy też nie.

Analiza:

Będzie to zmodyfikowana analiza zgodna z zamiarem leczenia, w której każdy pacjent otrzymujący co najmniej jedną dawkę badanego leku zostanie przeanalizowany, aw przypadku rezygnacji ostatnia obserwacja zostanie przeniesiona do przodu (LOCF). Podstawowym pomiarem wyników będą zmiany w ekspresji cytokin profibrotycznych w próbkach surowicy i moczu oraz w biopsjach skóry. Multipleksowanie zostanie wykorzystane do pomiaru do 30 interesujących analitów w jednej 50ul próbce dowolnego płynu biologicznego. Statystyki będą uwzględniać różnice między grupami (aktywnymi i placebo) po 24 tygodniach (6 miesiącach) w skali MRSS. Przeprowadzona zostanie międzygrupowa ocena HAQ, OB i CRP dla placebo w porównaniu z Gleevec. Wyniki SF36 i Health Transition Score zostaną porównane za pomocą testów sparowanych. AE i SAE zostaną określone ilościowo i porównane pomiędzy placebo i aktywnym leczeniem. Dane dotyczące farmakokinetyki i farmakokinetyki będą analizowane tylko wtedy, gdy pojawi się myśl o dalszym rozwoju leków w tej dziedzinie. Jeśli dane wydają się wykazywać pewne korzyści, zostanie przeprowadzona ANOVA z powtarzanymi pomiarami, aby określić, czy istnieją różnice między grupami w różnych punktach czasowych.

Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych:

Wszystkie SAE zostaną zgłoszone Komisji Etyki i firmie Novartis. Niezależna rada bezpieczeństwa, zaślepiona co do przydziału leczenia, spotka się po 3 miesiącach, aby monitorować postępy badań i SAE. Nie będzie analizy pośredniej, ponieważ badanie nie jest do tego uprawnione. Zdarzenia związane z bezpieczeństwem będą zbierane do jednego miesiąca po odstawieniu badanego leku we wszystkich przypadkach, o ile to możliwe.