A Gleevec (imatinib) koncepciójának bizonyítása aktív diffúz szklerodermában

Célja:

A scleroderma egy kötőszöveti betegség, amely a fibrózis prototipikusa autoantitestekkel és vaszkuláris rendellenességekkel, beleértve az egyik végén vazomotoros instabilitást (Raynaud-kórt), a másik végén pedig az érelzáródást (1, 2). A szkleroderma több mint 2/10 000-nél fordul elő (több ezer kanadai érintett), és nincs bizonyított terápia a betegség általános módosítására (3). Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja a Gleevec újszerű terápiaként való alkalmazásának lehetőségét a scleroderma kezelésében.

Háttér:

A szisztémás scleroderma két altípusa van: diffúz és korlátozott (2). A korlátozott bőrelváltozás magában foglalja a könyöktől és a térdtől távolabbi bőrelváltozást, és kiterjedhet a nyakra és az arcra is, de kíméli a törzset és a proximális végtagokat. A diffúz scleroderma kiterjedtebb bőrérintettséggel jár, beleértve a törzset vagy a proximális végtagokat, és nagyobb belső szervek érintettséggel és megnövekedett mortalitással jár (4). Például a jelentős intersticiális tüdőbetegség, a kardiomiopátia és a scleroderma vesekrízis gyakrabban fordul elő diffúz sclerodermában, mint korlátozott. A szervek érintettségének mértéke ezeken a területeken korrelálhat a bőr érintettségének mértékével, a súlyosbodó bőrérintettség pedig megnövekedett mortalitással és rosszabb általános egészségi funkcióval jár az Egészségügyi Felmérési Kérdőív (HAQ) szerint (5).

A cél megfogalmazása:

A szklerodermában terápiásan csökkenthető szignálok, például a PDGF, a VEGF, az endotelin és a TGFβ potenciális terápiás célpontok. A tirozin-kináz gátlása csökkentheti a sejtnövekedést, és kulcsfontosságú jelmódosító lehet a szklerodermában (6). A kiválasztott célpontokkal végzett jelátviteli módosítás nagyon sikeres volt néhány rák kezelésében, például a Gleevec alkalmazása krónikus myelocytás leukémiában (7).

A Gleevec (imatinib) egy orális tirozin-kináz inhibitor. A CML és egyes GI stroma tumorok kezelésére alkalmazzák, csökkentve a CML mortalitását. A tirozin-kináz aktiválja a PDGF-et és a TGF-béta-t, amelyek a szkleroderma kulcsfontosságú jelei, ezért egy elméleti vizsgálatra van szükség annak meghatározásához, hogy van-e biológiai jel a fibrózisos betegség, például a scleroderma esetében. A PDGF szabályozása fontos a fibrotikus betegségekben, mivel serkenti a miofibroblasztok replikációját és migrációját (8).

Jegyzőkönyv:

Az aktív diffúz sclerodermában szenvedő alanyokat beleegyezésük után veszik fel, és naponta 400 mg Gleevec-et vagy placebót kapnak. A biomarkerekhez szérum- és bőrbiopsziát gyűjtenek. Szérummintákat vesznek az alapvonalon, 3 és 6 hónapos korban, és ELISA/multiplexeléssel elemzik a profibrotikus citokinek, köztük a PDGF, VEGF, endotelin és TGFβ változásait. Bőrbiopsziát vesznek az első adag beadása előtt és 6 hónapos korban. A módosított Rodnan bőrpontszám (MRSS), az állapotfelmérési kérdőív (HAQ), az MD és a betegek globális értékelése is megtörténik 0, 3 és 6 hónapos időközönként. Az SF36 és a Health Transition Score 0 és 6 hónapos korban történik. A biztonság és a gyulladás érdekében biokémiát havonta egyszer végeznek a vizsgálat időtartama alatt.

A Gleevec-et 400 mg/nap dózisban vagy placebót szájon át, étellel és egy nagy pohár vízzel kell beadni 6 hónapig. Mivel ez a koncepció bizonyítéka és a IIa fázisú vizsgálat, véletlenszerűen az aktív vs. placebo csoportokba sorolják őket 4:1 arányban, ahol n=20. Ezért 16 beteg aktív gyógyszert, 4 pedig placebót kap.

Konkrét célok:

1. Elsődleges eredménymérés: a citokin expresszió változása bőrbiopsziákban és szérummintákban profibrotikus citokinekre.
2. A csoportok közötti különbségek meghatározása a Gleevec és a placebo kiindulási értékétől a végső bőrpontszámig 6 ​​hónap után a módosított Rodnan bőrpontszám (MRSS) segítségével.
3. A nemkívánatos események (nemkívánatos események) és SAE (súlyos nemkívánatos események) összehasonlítása a csoportok között.
4. A másodlagos célok a következők lesznek:

Másodlagos kimenetel mérések összehasonlítása, mint például: MD globális, beteg globális, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomizálás és vakítás:

A véletlen besorolást a metotrexát jelenlegi alkalmazása alapján rétegzik. Várhatóan ebben a vizsgálatban a betegek többsége nem szed metotrexátot a randomizálás idején, de heterogén válasz esetén a rétegződésnek ki kell egyensúlyoznia a csoportokat. A véletlenszerű besorolást kiegyensúlyozott 5-ös blokkokban végezzük, metotrexát használatával történő rétegzést követően. Fel kell hívni a gyógyszertárat, és megadja a gyógyszert, és megkapja a véletlen besorolási kódot. A vizsgálat vak, ha a páciens, a vizsgálati eljárásokat, beleértve a vizsgálati gyógyszer adagolását végző kutatónővér, és az eredményértékelést végző orvos sem tud a kezelés elosztásáról.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

A metotrexát egyidejű, stabil dózisú, legfeljebb 25 mg/hét, ha tolerálható (po vagy sc) a vizsgálat során folytatható. Ezenkívül, ha szükséges, folát hozzáadható vagy növelhető a mellékhatások csökkentése érdekében.

Minden standard ellátás megengedett, kivéve a fent felsorolt ​​gyógyszereket. Így a GERD, Raynaud-kór, ujjfekélyek, HTN, késleltetett GI-ürülés, vékonybél-túlnövekedés, Sjogren-tünetek, ízületi gyulladás kezelése (NSAID-ok vagy alacsony dózisú prednizon alkalmazása) megengedett. A súlyos PAH és a súlyos ILD kizárt, mivel feltételezhető, hogy ez a komorbiditás megzavarhatja a jelenlegi 24 hetes kezelési protokollt. A szteroidok mennyisége növelhető abban a ritka esetben, ha a betegnél olyan szövődmény vagy társbetegség alakul ki, amely a szokásos ellátás részeként magasabb szteroid dózisokat igényel. A vékonybél túlszaporodása esetén az antibiotikumok rendszeres alkalmazása megengedett.

A helyes klinikai gyakorlatot követik, és más megfelelő kezelést sem tagadnak meg. Ez egy „kiegészítő” kezelés a szokásos ellátáshoz. Feltételezzük, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek stabilak a vizsgálat során. Azok a betegek, akik olyan gyógyszert szednek, amely kölcsönhatásba léphet a Gleevec-cel (pl. SSRI-k, TCA, trazadon, benzodiazepinek, béta-blokkolók stb.) körültekintően ellenőrzik.

Mivel Gleevec-ről (egy esetjelentés) feltételezték, hogy javítja a pulmonális artériás hipertóniát (PAH), a standard ellátás részeként végzett éves echokardiogramok összehasonlíthatók az echokardiogramon becsült PAP-értéket meghatározó csoportok között (9).

AE és SAE:

A Nyugat-Ontariói Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyja a protokollt és annak módosításait, és a szokásos kutatási eljárásnak megfelelően tájékoztatják az esetleges súlyos megbetegedésekről. A betegek bármikor szabadon visszavonhatják beleegyezését vagy lemorzsolhatják, anélkül, hogy ez káros hatással lenne jövőbeli ellátásukra. Mint minden próba esetében, az AE-eket és a SAE-ket összegyűjtjük. A SAE-ket gyorsított módon jelentik az UWO Etikai Bizottságának és a Novartisnak.

Terhesség:

A terhességet vagy a gyermeknemzést, bár önmagában nem minősül súlyos nemkívánatos eseménynek, jelenteni kell a súlyos nemkívánatos eseményről vagy terhességi formáról, és nyomon kell követni az eredményt, beleértve a spontán vagy önkéntes abortuszt, a születés részleteit és a születési rendellenességek vagy veleszületett rendellenességek hiánya. Az utolsó Gleevec-bevitelt követő 84 napon belül (12 hét vagy 3 hónap) bekövetkezett terhesség vagy gyermekvállalás mellett jelenteni kell és SAE-ként kell rögzíteni.

A vizsgálatban való részvétel során bekövetkezett minden terhességet a klinikai vizsgálati terhességi űrlap segítségével kell jelenteni. A betegek biztonsága érdekében minden terhességet jelenteni kell a Novartisnak az előfordulásáról való tudomásszerzéstől számított 24 órán belül. A terhességet nyomon kell követni az eredmény meghatározásához, beleértve a spontán vagy önkéntes megszakítást, a születés részleteit, valamint a születési rendellenességek vagy veleszületett rendellenességek vagy anyai és újszülötti szövődmények meglétét vagy hiányát.

A betegeket a tájékoztató levélben tájékoztatják a Gleevec szedése alatti teherbe eséssel járó kockázatokról, a vizsgálatban részt vevő férfiak női partnereinek pedig el kell olvasniuk és alá kell írniuk a „Terhes partner adatközlési űrlapját”, amelyben elismerik, hogy tájékoztatták őket ezekről a kockázatokról. is.

A kezelés abbahagyása:

A betegek bármikor szabadon kiléphetnek. Súlyos allergiás reakció megvonása szükségessé teszi. Ha 2 egymás utáni infúzió során tartós cytopenia van (WBC <2,0, Hbg < 8,0 vagy Plt < 50 000), akkor a beteget el kell távolítani. Ha a WBC < 1,0 vagy Hbg < 7,5 vagy Plt < 10 000 bármikor, a beteget el kell távolítani. Ha az AST/ALT tartósan kétszer egymás után emelkedik, ami kétszerese a normálérték felső határának, akkor a metotrexát heti 5 mg-mal csökken. Ha az emelkedés 2 további vizsgálatig is fennáll, a metotrexátot két hétig tartják, és a májenzimeket megismétlik. Ha továbbra is emelkedett, a metotrexátot felére csökkentik, és ha továbbra is emelkedett, és úgy gondolják, hogy semmilyen más egyidejű gyógyszer nem okozza az emelkedést, akkor a beteget el kell vonni.

Minta nagysága:

Ez a tanulmány kísérleti jellegű, és várhatóan nem lesz elegendő teljesítménye ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns különbség legyen a csoportok között a bőrpontszám tekintetében. A fibrózisra és a szérum- és szövetminták más mediátoraira kifejtett hatások azonban segíthetnek meghatározni, hogy egy nagyobb vizsgálat „menni” vagy „nem megy”-e.

Elemzés:

Ez egy módosított kezelési szándékú elemzés lesz, ahol minden olyan beteget elemzünk, aki legalább egy dózist kap a vizsgált gyógyszerből, és a lemorzsolódás esetén az utolsó megfigyelést továbbítják (LOCF). Az elsődleges eredménymérés a profibrotikus citokin expressziójának változása lesz a szérum- és vizeletmintákban, valamint a bőrbiopsziákban. A multiplexelést legfeljebb 30 érdeklődésre számot tartó analit mérésére alkalmazzák bármely biológiai folyadék egy 50 ul-es mintájában. A statisztikák tartalmazni fogják a csoportok (aktív és placebo) közötti különbséget a 24. héten (6 hónap) az MRSS-ben. A HAQ, az ESR és a CRP csoportok közötti értékelése lesz placebo esetében a Gleevec-hez képest. Az SF36 és az állapotátmeneti pontszámokat páros tesztek segítségével hasonlítják össze. A nemkívánatos eseményeket és a mellékhatásokat számszerűsíteni kell, és összehasonlítják a placebo és az aktív kezelés között. A farmakokinetikai és PD-adatokat csak akkor elemezzük, ha ezen a területen gondolkodnak a gyógyszerfejlesztés folytatásáról. Ha úgy tűnik, hogy az adatok bizonyos előnyöket mutatnak, akkor ismételt mérési ANOVA-t kell végezni annak megállapítására, hogy vannak-e különbségek a csoportok között különböző időpontokban.

Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság:

Minden SAE jelentést kap az Etikai Bizottság és a Novartis felé. Egy független biztonsági testület, amely nem ismeri a kezelések elosztását, 3 hónap múlva ülésezik, hogy figyelemmel kísérje a vizsgálat előrehaladását és a súlyos betegségeket. Nem lesz közbenső elemzés, mivel a tanulmány erre nem alkalmas. A biztonsági eseményeket a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő egy hónapig gyűjtik, minden esetben, ahol csak lehetséges.